Eficacia y seguridad de AK104 en combinación con quimioterapia y cetuximab o bevacizumab.

Criterios de inclusión:

• 1. Firmar voluntariamente un ICF por escrito. 2. Edad al inicio del estudio: ≥ 18 años y ≤ 75 años, tanto hombres como mujeres. 3. El índice de estado físico de la Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) debe ser de 0 o 1.

4. El período de supervivencia previsto debe ser ≥ 3 meses. 5. Adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado por histología o citología. 6. El estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) debe ser MSI-L o MSS. 7. La lesión metastásica no debe ser susceptible de extirpación y no es adecuada para un tratamiento quirúrgico curativo.

8. Previamente, solo se debe haber recibido tratamiento sistémico antitumoral de primera línea basado en oxaliplatino (FOLFOX o CAPOX), y no se permiten otros tratamientos sistémicos antineoplásicos para el cáncer colorrectal metastásico. Nota: Para los sujetos que hayan recibido previamente terapia neoadyuvante, terapia adyuvante o radioterapia y quimioterapia curativas, si se produce progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento, se considerará que han recibido tratamiento de primera línea.

Según RECIST v1.1, los sujetos deben tener al menos una lesión medible. Para los sujetos que hayan recibido previamente radioterapia, si no existen otras lesiones que puedan seleccionarse como lesiones diana y existe evidencia objetiva de progresión significativa después de la radioterapia, las lesiones irradiadas pueden considerarse como lesiones diana.

10. Se requiere que los sujetos proporcionen 15 secciones patológicas de tejido tumoral FFPE archivadas recientemente u obtenidas de forma reciente.

11. Determinar una buena función orgánica mediante los siguientes requisitos:

a) Hematología (no se debe utilizar ningún componente sanguíneo o factor de crecimiento celular en los 7 días previos al inicio del tratamiento)

Suspensión del tratamiento:

i. Valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3); ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100000/mm3); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Riñón: i. El valor calculado de la tasa de depuración de creatinina (TDC) \* debe ser ≥ 50 ml/min.

\*Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular la TDC (fórmula de Cockcroft-Gault) TDC (ml/min) = {(140 - edad) × Peso (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72). F = 1 para hombres; F = 0,85 para mujeres; SCr = creatinina sérica. ii. Proteínas en orina ≤ 1+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g. c) Hígado: i. Bilirrubina sérica total (TBil) ≤ 1,5 × LSN; para metástasis hepáticas o evidencia que confirme/sospeche de enfermedad de Gilbert, TBil ≤ 3 × LSN. ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN; para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × LSN. iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Función de coagulación: i. Relación de normalización internacional (RNI).

Criterios de exclusión:

• 1. Pacientes con MSI-H o dMMR conocido. 2. Pacientes con mutaciones de BRAF. 3. Los sujetos han padecido otros tumores malignos en los 3 años previos al inicio del estudio, excepto los tumores locales curados (como el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma superficial de la vejiga, el carcinoma in situ del cuello uterino, etc.).

4. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que se trate de un estudio clínico observacional, no intervencionista o de un período de seguimiento de un estudio de intervención.

5. Haber recibido previamente algún tipo de inmunoterapia contra tumores, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios (como los anticuerpos anti-PD-1, los anticuerpos anti-PD-L1, los anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), los agonistas de puntos de control inmunitarios (como los anticuerpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40, etc.), la terapia de células inmunitarias y cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario de los tumores.

6. Pacientes con enfermedades autoinmunitarias activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años (como el uso de medicamentos para mejorar la condición, corticosteroides, inmunosupresores), y la terapia de reemplazo (como la hormona tiroidea, la insulina o la terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para la disfunción adrenal o hipofisaria) no se considera tratamiento sistémico.

7. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o la diarrea crónica).

8. Antecedentes de inmunodeficiencia; individuos con prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; uso actual de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores a largo plazo.

9. Sujetos con antecedentes de tuberculosis pulmonar activa (TB) conocida y sospecha de TB activa, que deben someterse a un examen clínico para descartarla; infección activa por sífilis conocida.

10. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

11. Neumonía/enfermedad pulmonar intersticial previa o actual que requiera tratamiento sistémico con glucocorticoides.

12. Infecciones graves que ocurrieron en los 4 semanas previos a la primera administración, incluidas, entre otras, las comorbilidades que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; infecciones activas que recibieron tratamiento sistémico antiinfeccioso en los dos semanas previos a la primera administración (excluyendo el tratamiento antiviral para la hepatitis B o C).

13. Sujetos con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-HBV que exceda las 1000 copias/ml (200 UI/ml) o por encima del límite inferior de detección, lo que sea mayor). Nota: Los portadores no activos o asintomáticos, los sujetos con hepatitis B tratada y estable con ADN-HBV ≤ 1000 UI/ml son elegibles para la inclusión. Se requiere que los sujetos con hepatitis B reciban tratamiento antiviral durante el tratamiento del estudio.

14. Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite de detección).

15. Aquellos que se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos mayores o hayan experimentado un trauma grave en los 30 días previos a la primera administración, o que tengan programados procedimientos quirúrgicos mayores en los 30 días posteriores a la primera administración (según lo determine el investigador); cirugía local menor realizada en los 3 días previos a la administración inicial (excluyendo la punción venosa periférica y la cateterización venosa central y la implantación del puerto de infusión intravenosa).