Un ensayo de fase I/IIa (FIH) que evalúa la viabilidad de la administración de inmunoterapia basada en TIL en pacientes con CRC metastásico y cáncer de páncreas.

Criterios de inclusión:

• El paciente (hombre o mujer) ha firmado el consentimiento informado de acuerdo con la ICH/GCP y las regulaciones nacionales/locales antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
• El paciente tiene 18 años o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• El paciente debe vivir en un área donde se pueda acceder a un hospital para recibir atención en un máximo de 50 km.
• El paciente presenta confirmación histológica o citológica de:

• cáncer colorrectal, en estadio IV (cualquier T / cualquier N / M1), que no sea susceptible de cirugía curativa, O
• cáncer de próstata, en estadio III localmente avanzado, que no sea susceptible de cirugía curativa (T3-4 / N0 / M0 o cualquier T / N1 / M0), o en estadio IV metastásico (cualquier T / cualquier N / M1).
• El paciente ha recibido todas las líneas de tratamiento que:

• se consideran estándar de atención para la indicación del paciente, según las guías médicas profesionales europeas/nacionales aplicables y la práctica médica local en el momento de la inclusión, y
• están disponibles a través del sistema nacional de seguro médico y se considera que el paciente es elegible para ellas, pero no han proporcionado una respuesta suficiente o no están médicamente justificadas o han sido rechazadas por el paciente.
• El paciente presenta progresión confirmada de la enfermedad mediante pruebas de imagen radiológica con respecto a la línea de tratamiento anterior.
• El paciente tiene una cantidad suficiente de tejido tumoral previamente no irradiado, con una calidad adecuada para la recolección y expansión de TIL, es decir, ya sea:

• se ha seleccionado una lesión primaria o metastásica para cirugía (por ejemplo, para reducir la carga tumoral, aliviar el dolor), o
• el paciente ha dado su consentimiento para la cirugía con el fin de obtener tejido para la expansión de TIL y se considera que es apto para someterse a la cirugía con este fin. Nota: Los pacientes con un riesgo anestésico y/o quirúrgico no justificable, según lo determine el investigador, deben ser excluidos.
• El paciente tiene al menos una lesión medible o evaluable según RECIST 1.1 que permanezca después de la resección tumoral para la fabricación de CC-38.
• El paciente tiene un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• El paciente tiene una esperanza de vida mínima de 6 meses, según el criterio del investigador, a partir de la fecha del consentimiento.
• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal, según el criterio del investigador:

1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,

2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109 /L,

3. Plaquetas ≥ 80 x 109 /L,

4. Depuración de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault),

5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (o ≤ 2,5 x LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado [hiperbilirrubinemia no conjugada] o metástasis hepáticas),

6. AST/ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (o ≤ 5 veces LSN en presencia de metástasis óseas y/o hepáticas), ALP ≤ 2,5 x LSN,

7. Razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 o tiempo de protrombina (PT) ≤ LSN + 4 segundos.

• Las pacientes deben ser postmenopáusicas o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% 6 meses después de la última administración de CC-38, lo que ocurra más tarde, para evitar el embarazo. Los pacientes masculinos con parejas femeninas fértiles deben estar dispuestos a utilizar preservativos con espermicida, y la pareja fértil debe utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% durante el mismo período. Los pacientes masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.
• Obtención exitosa de una muestra de tejido tumoral mediante cirugía, incluida la presencia de TIL en el tejido tumoral en la evaluación patológica.
• Expansión exitosa de TIL, definida como la obtención del producto farmacéutico final CC-38.

Criterios de exclusión:

• El paciente presenta alguna de las siguientes condiciones:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA,

2. infarto de miocardio o bypass coronario dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión,

3. antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se considere de origen vasovagal o debido a deshidratación,

4. antecedentes de cardiomiopatía no isquémica grave,

5. presión arterial no controlada, definida como sistólica > 160 mmHg, diastólica > 100 mmHg dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión,

6. fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45%, según lo evaluado por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA),

7. cualquier otro evento cardiovascular clínicamente significativo, como angina inestable, angioplastia, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión,

8. otras condiciones que, en opinión de los médicos tratantes, puedan poner en peligro la salud del paciente por su participación en este ensayo clínico.

• El paciente presenta alguna de las siguientes afecciones pulmonares:

1. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 60%,

2. enfermedad pulmonar obstructiva crónica activa,

3. dependencia de oxígeno, definida como una saturación de oxígeno en sangre que solo puede mantenerse por encima del 92% mediante inhalación de oxígeno (método de detección de oxígeno en el dedo),

4. otras afecciones pulmonares que aumenten el riesgo anestésico.

• El paciente tiene enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) actual o en el pasado, enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal.
• El paciente tiene úlceras en el tracto gastrointestinal superior, várices esofágicas no tratadas o tratadas de forma incompleta con alto riesgo de sangrado, según el criterio del investigador.
• El paciente requiere terapia anticoagulante terapéutica o tiene otros riesgos aumentados de eventos hemorrágicos.
• El paciente tiene alguna enfermedad médica aguda o crónica grave que coloque al paciente en mayor riesgo o interfiera con la interpretación de los resultados del ensayo, según el criterio del investigador.
• El paciente tiene alguna forma de inmunodeficiencia primaria (como el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
• El paciente tiene enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o en el pasado. Nota: Los pacientes pueden ser elegibles si se evalúa en una discusión entre el investigador principal, el director médico y el consultor médico sénior, y se determina que no representan un riesgo aumentado para el paciente.
• El paciente está recibiendo medicamentos inmunosupresores concomitantes (≥ 10 mg de prednisona al día u otro equivalente). Se permiten los medicamentos esteroideos si se utilizan como sustitución o se administran por vía tópica o por inhalación.
• El paciente ha recibido un trasplante de órganos y/o de células madre alogénicas.
• El paciente tiene infección conocida aguda o crónica por el virus de la hepatitis B o C.
• El paciente tiene infección conocida por el VIH (seropositivo para anticuerpos contra el VIH).
• El paciente tiene infección conocida por sífilis.
• El paciente tiene aplasia de médula ósea conocida.
• El paciente tiene infección urinaria conocida (crónica) y/o toxicidad urotelial aguda por quimioterapia o radioterapia previa o obstrucciones del flujo urinario.
• Paciente femenina que está embarazada o amamantando, o que planea quedar embarazada dentro de los 12 meses posteriores a la administración de ciclofosfamida o 6 meses después de la última dosis de CC-38, lo que ocurra más tarde. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la fase de selección y antes de cada administración de CC-38.
• El paciente es incapaz de cumplir con los procedimientos, restricciones o requisitos del ensayo.
• El paciente recibió el tratamiento sistémico contra el cáncer previo dentro de los 4 semanas anteriores a la inclusión.

Nota: Las terapias de transición (especificadas en el diseño del ensayo [sección 2 - subsección: selección y recolección de TIL]) después de la recolección de TIL y antes de la administración de CC-38 están permitidas después de la consulta entre el investigador principal, el director médico y el consultor médico sénior.

• El paciente recibió radioterapia paliativa en los 4 semanas anteriores a la inclusión, donde las metástasis evaluables según RECIST 1.1 se encuentran dentro del área de radiación.
• El paciente se sometió a una cirugía menor (según lo determine el investigador, es decir, la implantación de un puerto) en los 3 semanas anteriores a la inclusión.
• El paciente presenta eventos adversos (EA) del tratamiento previo que no se han resuelto hasta el grado CTCAE v5.0 ≤ 1. Nota: Los EA de grado 2 clínicamente insignificantes pueden ser aceptables si se discuten y aprueban entre el investigador principal, el director médico y el consultor médico sénior.
• El paciente participa en otro ensayo clínico interventional o ha sido tratado con algún producto de investigación experimental dentro de los 4 semanas anteriores al inicio de la fase de selección.
• El paciente tiene solo metástasis óseas.
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquier componente del régimen del ensayo.
• Para el cáncer colorrectal: el paciente ha sido diagnosticado con CRC con prueba histológica o citológica positiva para BRAF-V600.
• El paciente tiene alguna contraindicación adicional para el IMP pembrolizumab o cualquiera de los medicamentos auxiliares (es decir, IL-2, ciclofosfamida, uromitexan), según las fichas técnicas de la UE actuales para el producto respectivo.