Seguridad y eficacia de cetuximab beta más fruquintinib, con o sin inhibidores de los puntos de control inmunitario, en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico irresecable con RAS/BRAF tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

1) Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, firman el formulario de consentimiento informado y demuestran un buen cumplimiento; 2) Edad: de 10 a 80 años, ECOG PS de 0-1. Para los pacientes de 80 a 85 años, se deben completar evaluaciones funcionales exhaustivas y se les puede incluir si el investigador considera que lo toleran, con una supervivencia esperada de más de 3 meses; 3) Adenocarcinoma colorrectal metastásico no resecable confirmado histopatológicamente y/o citológicamente, confirmado mediante discusión multidisciplinar (sistema de estadificación TNM UICC/AJCC para el cáncer colorrectal, 8ª edición, 2017); 4) Al menos una lesión medible confirmada según los criterios RECIST 1.1; 5) Función adecuada de los órganos principales, que cumpla los siguientes criterios:

1. Criterios de análisis hematológico (no se debe haber realizado una transfusión de sangre ni utilizar factores de crecimiento hematopoyético para la corrección en los 7 días previos al cribado):

1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;

2. Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5 × 10⁹/L;

3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L;

2. Las pruebas bioquímicas deben cumplir los siguientes criterios:

1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN para los sujetos con síndrome de Gilbert);

2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN. Si hay metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN;

3. Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina (TDC) ≥ 50 ml/min.

3. Las pruebas de función de la coagulación o de la función tiroidea deben cumplir los siguientes criterios:

1. Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), índice normalizado internacional (INI) ≤ 1,5 × LSN (sin terapia anticoagulante);

2. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; si es anormal, se deben evaluar los niveles de T3 y T4 (se puede sustituir por FT3 y FT4 si T3/T4 no están disponibles en el centro). Se puede incluir a los sujetos si los niveles de T3 y T4 son normales.

4. Evaluación ecocardiográfica: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50 %.

5. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo. Si el HBsAg es positivo, el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) debe ser < 2500 copias/ml o 500 UI/ml para la inclusión.

6. Los sujetos con anticuerpos contra el VHC negativos o VHC-ARN negativos pueden participar; si el VHC-ARN es positivo, los sujetos deben tener alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN para la inclusión. Se excluyen los pacientes con coinfección por hepatitis B y hepatitis C (positivos para HBsAg o HBcAb y positivos para anticuerpos contra el VHC).

7. Las pacientes deben cumplir una de las siguientes condiciones:

1. Postmenopáusica (definida como ausencia de menstruación durante al menos 1 año, sin otras causas confirmadas además de la menopausia), o

2. Esterilizada quirúrgicamente (extirpación de los ovarios y/o útero), o

3. En edad fértil, pero debe cumplir lo siguiente:

• La prueba de embarazo en suero/orina realizada en los 7 días previos a la inclusión debe ser negativa;
• Aceptar el uso de anticonceptivos con una tasa de fallo de <1 % anual o abstenerse (evitar las relaciones sexuales heterosexuales) (desde la firma del ICF hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio) (los métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de <1 % anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, el uso correcto de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas, los dispositivos intrauterinos de cobre o los preservativos);
• No debe estar amamantando.

8. Los pacientes deben cumplir lo siguiente: aceptar la abstinencia (evitar las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar anticonceptivos, según se especifique: cuando la pareja sea una mujer en edad fértil o esté embarazada, el paciente debe abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis para evitar la exposición fetal al fármaco. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, termorritmo o métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de pacientes MSI-H/dMMR.

2. Enfermedades y antecedentes médicos concurrentes:

1. Diagnóstico de otras neoplasias malignas o coexistentes en los últimos 3 años. Las siguientes condiciones son elegibles para la inclusión:

Carcinoma cervical in situ curado, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la membrana basal)];

2. Múltiples factores que afectan la medicación oral (por ejemplo, incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.);

3. Antecedentes o tendencia a hemorragias gastrointestinales o perforación en los 4 semanas previos a la inclusión;

4. Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa en los 4 semanas previos a la inclusión;

5. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido;

6. Toxicidades no resueltas de cualquier terapia antitumoral previa que superen el grado 1 de la escala CTCAE (excluyendo la alopecia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ grado 2);

7. Tratamiento quirúrgico importante, biopsia incisional o traumatismo significativo en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio (excluyendo la biopsia endoscópica gastrointestinal);

8. Síntomas de hemorragia activa en el plazo de 1 semana antes del cribado, sin mejoría o control significativos;

9. Pacientes con cualquier evento hemorrágico ≥ grado 3 de la escala CTCAE en los 4 semanas previos al inicio del estudio, o presencia de heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas;

10. Eventos trombóticos arteriales/venosos en los 6 meses anteriores, como accidentes cerebrovasculares (incluido el ataque isquémico transitorio, la hemorragia cerebral, el infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;

11. Antecedentes de abuso de drogas psicoactivas con incapacidad para abstenerse;

12. Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, que incluyen:

• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de la terapia antihipertensiva estándar);
• Isquemia miocárdica ≥ grado 2, infarto de miocardio, arritmias (incluido QTc ≥ 450 ms para hombres, QTc ≥ 470 ms para mujeres) e insuficiencia cardíaca congestiva ≥ grado 2 (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA));
• Infecciones graves activas o no controladas (infección ≥ grado 2 de la escala CTCAE);
• Cirrosis hepática, hepatitis activa*; (*Hepatitis activa [referencia para la hepatitis B: HBsAg positivo y ADN-VHB positivo (>2500 copias/ml o >500 UI/ml); referencia para la hepatitis C: anticuerpos contra el VHC positivos y título viral del VHC por encima del límite superior normal]. Nota: los sujetos con HBsAg positivo o HBcAb positivo elegibles y los pacientes con hepatitis requieren terapia antiviral continua para prevenir la reactivación viral).
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
• Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido el VIH positivo u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;
• Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas > 10 mmol/L);
• Análisis de orina que muestre proteinuria ≥ ++ y confirmación de la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas > 1,0 g;
• Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos evidentes, incluidos la epilepsia o la demencia que requieran tratamiento.

13. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o sospechosas conocidas. Se permite a los pacientes con hipotiroidismo inmunológico que requieran terapia de reemplazo hormonal tiroideo y diabetes tipo I bien controlada. Se permite a los pacientes con vitíligo que no requieran intervención o asma/alergias de la infancia resueltas que no requieran intervención en la edad adulta.

• Administración de vacunas vivas en los 28 días previos a la inclusión. Sin embargo, se permiten las vacunas virales inactivadas para la gripe estacional, mientras que no se permiten las vacunas contra la gripe atenuadas que se administran por vía intranasal.
• Pacientes que requieran glucocorticoides sistémicos (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días previos a la inclusión o durante el estudio. Se permite lo siguiente para la inclusión:
• Uso de glucocorticoides tópicos o inhalados en ausencia de enfermedades autoinmunes activas;
• Terapia de reemplazo de glucocorticoides adrenales a dosis ≤ 10 mg/día de equivalente de prednisona.

14. Participación en otros estudios clínicos o inicio del tratamiento del estudio dentro de los 14 días posteriores al final del tratamiento previo del estudio clínico. Antecedentes de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal.

3. Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor:

1. Cirugía (excluyendo las biopsias diagnósticas previas), radioterapia, quimioterapia u otras terapias contra el cáncer en los 4 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio (calculado a partir de la fecha de finalización del último tratamiento como el período de eliminación);

2. Terapia adyuvante postoperatoria previa que contenga fármacos dirigidos antiangiogénicos (incluidos bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib, etc.);

3. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o aquellos cuyos síntomas han estado controlados durante menos de 2 meses;

4. Pacientes que, según el criterio del investigador, presenten enfermedades concomitantes que pongan en grave peligro la seguridad del sujeto o afecten a la finalización del estudio, o que, de otro modo, se consideren no aptos para la inclusión.