Quimioterapia intraabdominal en aerosol a presión con mitomicina para el tratamiento del cáncer de apéndice o de colon-recto irresecable con metástasis peritoneales, el ensayo IMPACT.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o del representante legal.
• Se obtendrá el asentimiento, cuando sea apropiado, según las directrices institucionales.
• Aceptación de permitir el uso de tejido de archivo obtenido de biopsias tumorales diagnósticas.
• Si no está disponible, se pueden conceder excepciones con la aprobación del investigador principal del estudio.
• Edad: ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
• Metástasis peritoneales de cáncer de apéndice o de colon confirmadas histológica o citológicamente.
• No debe presentar metástasis extraperitoneales, excepto lesiones pulmonares ≤ 5, con la mayor ≤ 1 cm, según se identifique en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM). La TC o la RM para evaluar la enfermedad medible deben haberse completado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Debe presentar enfermedad metastásica peritoneal visible en imágenes transversales o en una laparoscopia diagnóstica (no es necesario que sea medible según RECIST (v1.1)).
• Debe haber completado al menos 4 meses (8 ciclos) de terapia sistémica basada en oxaliplatino de primera línea sin progresión de la enfermedad. O haber completado menos de 4 meses de terapia basada en oxaliplatino debido a intolerancia y sin progresión de la enfermedad. O haber presentado progresión con la terapia sistémica basada en oxaliplatino de primera línea. Las terapias sistémicas de primera línea permitidas incluyen leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) o capecitabina y oxaliplatino (XELOX) o fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán (FOLFOXIRI). La administración de terapia anti-EGFR, anti-VEGF o anti-BRAF en primera línea es aceptable. Los pacientes con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (mismatch repair-deficient) son elegibles si han presentado progresión con la inmunoterapia de primera línea.
• No debe ser candidato para cirugía citoreductora, según lo determine el investigador del centro.
• Debe haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la terapia antitumoral previa hasta el grado 1 o inferior según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE), excepto alopecia, pérdida de audición, neuropatía o alteraciones de laboratorio no clínicamente significativas.
• Historia clínica completa y exploración física (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) (a menos que tenga enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa < 1,5 mg/dL) (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x ULN (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x ULN (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Depuración de creatinina calculada de ≥ 45 mL/min por prueba de orina de 24 horas o mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Aceptación por parte de mujeres y hombres en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, métodos hormonales/de barrera aprobados o cirugía destinada a prevenir el embarazo [o con el efecto secundario de la prevención del embarazo]) o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio, durante al menos 14 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.
• El potencial de fertilidad se define como no estar quirúrgicamente esterilizado (hombres y mujeres) o no haber tenido ausencia de menstruación durante > 1 año (solo mujeres).

CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CAMBIO DE TRATAMIENTO (CROSS-OVER):

• Consentimiento informado documentado del participante y/o del representante legal.
• Se obtendrá el asentimiento, cuando sea apropiado, según las directrices institucionales.
• Aceptación de permitir el uso de tejido de archivo obtenido de biopsias tumorales diagnósticas.
• Si no está disponible, se pueden conceder excepciones con la aprobación del investigador principal del estudio.
• Edad: ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• No debe presentar metástasis extraperitoneales, excepto lesiones pulmonares ≤ 5, con la mayor ≤ 1 cm, según se identifique en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM). La TC o la RM para evaluar la enfermedad medible deben haberse completado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Progresión en el brazo de control del estudio, según lo determine RECIST v1.1. La progresión no radiográfica deberá evaluarse caso por caso mediante una revisión central.
• Debe haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la terapia antitumoral previa hasta el grado 1 o inferior según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE), excepto alopecia, pérdida de audición, neuropatía o alteraciones de laboratorio no clínicamente significativas.
• Historia clínica completa y exploración física (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) (a menos que tenga enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa < 1,5 mg/dL) (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x ULN (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x ULN (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Depuración de creatinina calculada de ≥ 45 mL/min por prueba de orina de 24 horas o mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo).
• Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Aceptación por parte de mujeres y hombres en edad fértil de utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, métodos hormonales/de barrera aprobados o cirugía destinada a prevenir el embarazo [o con el efecto secundario de la prevención del embarazo]) o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio, durante al menos 14 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.
• El potencial de fertilidad se define como no estar quirúrgicamente esterilizado (hombres y mujeres) o no haber tenido ausencia de menstruación durante > 1 año (solo mujeres).

Criterios de exclusión:

• Más de 8 ciclos de irinotecán de primera línea.
• Progresión con irinotecán.
• Administración de cualquier quimioterapia sistémica de segunda línea (Nota: la administración secuencial de FOLFOX seguida de FOLFIRI se considera terapia de segunda línea. Sin embargo, FOLFOXIRI seguida de FOLFIRI se considera terapia de primera línea siempre que no se administren más de 8 ciclos de irinotecán).
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto de investigación, biológico u hormona para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Quimioterapia dirigida al peritoneo previa (se permite la cirugía citoreductora previa).
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación administrado en los últimos 2 meses.
• Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Neoplasia mucinosa de bajo grado del apéndice o adenocarcinoma mucinoso de bajo grado del apéndice.
• Metástasis extraperitoneales (excepto lesiones pulmonares ≤ 5, con la mayor ≤ 1 cm).
• Cualquier antecedente de obstrucción intestinal que requiera sonda nasogástrica, gastrostomía percutánea endoscópica o necesidad de nutrición parenteral total. Incluso si la obstrucción intestinal se resolvió con medidas conservadoras, el paciente quedaría excluido. La excepción es si la obstrucción intestinal se abordó quirúrgicamente con ostomía, resección o derivación. Esta excepción debe documentarse.
• Enfermedad mesentérica fusionada que cause acortamiento mesentérico y secuestro intestinal ("coliflor").
• Enfermedad mesentérica voluminosa en la que es poco probable que la quimioterapia penetre en el tumor.
• Contraindicación para la laparoscopia.
• Pérdida de peso rápida (> 10% en < 3 meses).
• Ascitis (> 2 L drenados por mes).
• Adherencias que afecten a > 50% de la cavidad abdominal en la laparoscopia diagnóstica.
• Esperanza de vida < 6 meses.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1 del tratamiento. * Los pacientes que estén recibiendo antibióticos profilácticos son elegibles, siempre y cuando los signos de infección activa hayan desaparecido.
• Cualquier neoplasia maligna previa, excepto el cáncer de piel basal o de células escamosas adecuadamente tratado, el cáncer cervical in situ, el cáncer en estadio I o II adecuadamente tratado del que el paciente se encuentre actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante dos años.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio (compuestos a base de platino, etc.).
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos u otra inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa y no controlada, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que incluya la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2).
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI), afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Solo en mujeres: Embarazo o lactancia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad relacionados con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, podrían no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la viabilidad/logística).
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Cualquier quimioterapia, producto de investigación, biológico u terapia hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al día 1 de la terapia del protocolo.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación administrado en los últimos 2 meses, distinto del estudio actual.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Metástasis extraperitoneales (excepto pulmón ≤ 5 lesiones con la mayor ≤ 1 cm).
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Cualquier antecedente de obstrucción intestinal que requiera sonda nasogástrica, gastrostomía endoscópica percutánea o necesidad de nutrición parenteral total. Incluso si la obstrucción intestinal se resolvió con medidas conservadoras, el paciente quedaría excluido. La excepción es si la obstrucción intestinal se trató quirúrgicamente con ostomía, resección o derivación. Esta excepción debe documentarse.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Enfermedad mesentérica fusionada o voluminosa que cause acortamiento mesentérico y secuestro intestinal.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Contraindicación para la laparoscopia.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Pérdida de peso rápida (> 10% en < 3 meses).
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Ascitis (> 2L drenados por mes).
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Adherencias que involucren > 50% de la cavidad abdominal en la laparoscopia diagnóstica.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Esperanza de vida < 6 meses.
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE TRATAMIENTO CRUZADO: Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1 del tratamiento.

• Los pacientes que estén recibiendo antibióticos profilácticos son elegibles, siempre y cuando los signos de infección activa hayan desaparecido.