Dupilumab y toripalimab como tratamiento neoadyuvante en sujetos con CRC MSS y metástasis hepáticas resecables.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Diagnóstico histológico de CRC no MSI-H/pMMR.

• Los sujetos que presenten CRC no MSI-H/pMMR confirmado por pruebas biológicas y que presenten hallazgos radiográficos sugestivos de metástasis hepáticas pueden ser elegibles.

Metástasis hepáticas resecables, incluyendo:

• metástasis hepáticas sincrónicas (presentes en el momento del diagnóstico de CRC MSS) y que no hayan recibido tratamiento previo.
• metástasis hepáticas metacrónicas (que se desarrollaron después de la resección del tumor primario) sin quimioterapia adyuvante previa.
• metástasis hepáticas metacrónicas (que se desarrollaron después de la resección del tumor primario) con quimioterapia adyuvante completada al menos 3 meses antes del momento del consentimiento.

Candidato quirúrgico para la resección.

Edad ≥ 18 años. Justificación: Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de dupilumab en combinación con toripalimab en sujetos <18 años, los niños están excluidos de este estudio.

Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%).

• Los sujetos con un estado funcional >1 que presenten discapacidad a largo plazo (como parálisis cerebral) donde la discapacidad no sea aguda ni progresiva, y que sea poco probable que afecte significativamente su respuesta a la terapia, pueden ser incluidos a discreción del investigador.

Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados al inicio del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 3 meses después de la finalización de la terapia.

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que haya optado por la abstinencia) que cumpla los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o
• No ha tenido la menopausia de forma natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en algún momento de los 12 meses consecutivos anteriores).

Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Los representantes legales autorizados pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define:

• Hematológica

o Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.000 /mcL

• Plaquetas ≥75.000 /mcL
• Hemoglobina ≥8 g/dL
• Renal\* o Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) O Creatinina medida o calculada (la depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional) depuración de creatinina (también se puede utilizar la TFG en lugar de la creatinina o la depuración de creatinina) ≥45 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el ULN institucional.
• Hepática\* o Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el ULN; ≤ 3 veces el ULN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• AST ≤ 2,5 veces el ULN O ≤ 5 veces el ULN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• ALT ≤ 2,5 veces el ULN O ≤ 5 veces el ULN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• Albúmina >2,5 mg/dL
• Coagulación\*

• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 veces el ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 veces el ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PTT se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

\* Si los criterios de laboratorio no se cumplen debido a lo que el investigador determine que es una causa biológica (por ejemplo, el síndrome de Gilbert que causa un aumento de la bilirrubina o una masa muscular excesiva que afecta a la creatinina) o una causa relacionada con los medicamentos (por ejemplo, el aumento de las transaminasas debido a la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART), el aumento de la INR debido a la anticoagulación), entonces los valores de laboratorio no se utilizarán para excluir al sujeto de este ensayo. Esta determinación la realizará el investigador principal.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Antecedentes de enfermedad autoinmune con las siguientes excepciones:

• Vitíligo, alopecia, psoriasis o cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Hipotiroidismo (por ejemplo, después de una tiroiditis autoinmune) estable con tratamiento de reemplazo tiroideo.
• Enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta.

Tratamiento, por cualquier motivo, con un fármaco inmunomodulador, dentro de las 8 semanas previas al momento del consentimiento.

Tratamiento previo con dupilumab en las últimas 8 semanas.

Tratamiento previo con quimioterapia para CRC MSS o terapia locorregional en la lesión diana (que se biopsiará y se resecará posteriormente) dentro de los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.

• La terapia previa para un cáncer diferente (un tumor primario diferente) es aceptable.

Uso de agentes experimentales para el tratamiento del cáncer.

Sujetos con metástasis extrahepáticas que no son susceptibles de resección o terapia locorregional, para los cuales la intención de la cirugía no sería curativa.

Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, una infección activa o en curso que requiera antibióticos (la excepción es un curso breve (≤10 días) de antibióticos que se completará antes del inicio del tratamiento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador tratante.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes.

• La lactancia debe interrumpirse antes de la inclusión en el estudio.

Presenta un diagnóstico de inmunodeficiencia primaria o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

• Se permiten esteroides crónicos equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona.

Presenta una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

• Se permite la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.).

Presenta una neoplasia adicional conocida que está progresando y requiere tratamiento activo.

• Las excepciones incluyen: carcinoma basocelular de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer cervical o anal in situ, cáncer de próstata con una dosis estable de terapia hormonal sin aumento del PSA y cáncer de mama tratado con intención curativa y que ahora está en terapia hormonal.

Presenta antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea de interés para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante.

VIH positivo con carga viral detectable, o cualquier persona que no esté recibiendo un régimen antirretroviral estable (HAART), o con <200 células CD4+ T/microlitro en la sangre periférica. Las pruebas de VIH son obligatorias para los pacientes sin antecedentes conocidos de VIH. Para estos pacientes, las pruebas de VIH se considerarán parte de la atención estándar.

Presenta un virus de la hepatitis B activo conocido (por ejemplo, VHB detectado por PCR (>200 UI/ml) o virus de la hepatitis C activo conocido (por ejemplo, se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

• Se permite que los sujetos que hayan iniciado la terapia antiviral ≥14 días antes de la línea de base.

Antecedentes de trasplante alogénico de células hematopoyéticas o trasplante de órganos sólidos.

Reacción alérgica o de hipersensibilidad documentada a cualquier terapia proteica (por ejemplo, proteínas recombinantes, vacunas, inmunoglobulinas intravenosas, anticuerpos monoclonales, receptores trampa). El investigador principal considera que, por una o varias razones, el sujeto no podrá cumplir con todas las visitas al estudio, o si cree que el ensayo no es clínicamente lo mejor para el sujeto.