Radioterapia de baja dosis con conservación de los ganglios linfáticos, administrada de forma concurrente con quimioterapia e inhibidor de PD-1 en pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado de alto riesgo y con pMMR/MSS: un ensayo prospectivo, de un solo brazo y de fase II.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado voluntariamente.

2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años en el momento de la inclusión.

3. Puntuación en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Esperanza de vida > 2 años.

5. Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente (sin componentes escamosos o sarcomatoides).

6. La inmunohistoquímica (IHC) de la biopsia tumoral indica pMMR (reparación de errores de emparejamiento eficiente), definido como expresión positiva de las cuatro proteínas: MSH1, MSH2, MSH6 y PMS2; o las pruebas genéticas indican MSS (estable en microsatélites).

7. Clasificado como T4 y/o N+ (estadio IIB-III) según la 8ª edición de la AJCC, según lo evaluado por imagen (TC o RM con contraste).

8. Antes de la inclusión, el sujeto debe ser evaluado por un cirujano responsable de la operación, basándose en el historial médico, para confirmar la elegibilidad para una resección R0 con intención curativa.

9. No haber recibido terapia antitumoral sistémica o local previa para el cáncer de colon antes del tratamiento del estudio, incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapias biológicas, terapias dirigidas de moléculas pequeñas, etc.

10. Los sujetos aceptan la recolección de tejido tumoral y muestras de sangre periférica requeridas durante el período de selección y el proceso del estudio para su uso en investigaciones relacionadas.

11. Función orgánica adecuada:

a) Hematología (no se ha utilizado componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³). ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (100 000/mm³). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L. b) Renal: i. Depuración de creatinina calculada (DPC) ≥ 50 mL/min (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault: DPC (mL/min) = {(140 - Edad) × Peso (kg) × 0,85 [si es mujer]} / (Creatinina sérica (mg/dL) × 72)).

ii. Proteínas en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g. c) Hepático: i. Bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5 × LSN (límite superior de la normalidad). ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN. iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Coagulación: i. Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.

e) Función cardíaca: i. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos al tratamiento del estudio (si el resultado de la prueba de orina no puede confirmar la negatividad, se requiere una prueba de embarazo en suero, y el resultado del suero prevalece). Si una mujer en edad fértil tiene relaciones sexuales con una pareja no esterilizada, debe utilizar un método anticonceptivo aceptable a partir del momento de la selección y aceptar continuar utilizándolo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; la interrupción de la anticoncepción después de este período debe discutirse con el investigador. La abstinencia periódica y los métodos del ritmo no son formas aceptables de anticoncepción.

1. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no se han sometido a esterilización quirúrgica (es decir, ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía) ni son posmenopáusicas (la menopausia se define como al menos 12 meses consecutivos de amenorrea sin una causa médica alternativa, con niveles de hormona folículo estimulante (FSH) en suero dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas).

2. La anticoncepción altamente eficaz se refiere a los métodos con una baja tasa de fracaso (por ejemplo, menos del 1% por año) cuando se utilizan de forma constante y correcta. No todos los métodos anticonceptivos son altamente eficaces. Además de los métodos de barrera, las mujeres en edad fértil deben utilizar de forma independiente un método anticonceptivo hormonal (por ejemplo, píldoras anticonceptivas) para garantizar que no se produzca un embarazo.

13. Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de lesiones metastásicas sospechosas o enfermedad localmente avanzada irresecable, independientemente del estadio de la enfermedad.

2. Sujetos que hayan tenido otros cánceres en los 5 años previos a la inclusión, excluyendo el cáncer colorrectal. Esto excluye a los sujetos con otros cánceres curados mediante terapia local, como el cáncer de piel basal o escamoso, el cáncer superficial de vejiga o el carcinoma in situ de la mama.

3. Recepción de cualquier fármaco de investigación o terapia con dispositivos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

4. Presencia de obstrucción intestinal, perforación intestinal o sangrado intestinal que requiera intervención quirúrgica de emergencia.

5. Múltiples cánceres colorrectales primarios.

6. Antecedentes de radioterapia pélvica o abdominal.

7. Incapacidad para tragar pastillas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte a la absorción gastrointestinal.

8. Recepción previa de cualquier terapia antitumoral sistémica o local para el cáncer de colon localmente avanzado, incluyendo cirugía radical, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia (incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitarios, agonistas de puntos de control inmunitarios, terapia de células inmunitarias o cualquier terapia dirigida a los mecanismos inmunitarios del tumor), terapias biológicas, terapias dirigidas de moléculas pequeñas, etc.

9. Recepción de terapia inmunomoduladora no específica (por ejemplo, interleucinas, interferones, timosina, factor de necrosis tumoral, etc., excluyendo la IL-11 utilizada para la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio; recepción de medicina tradicional china o preparaciones herbales con indicaciones antitumorales dentro de la semana previa al tratamiento del estudio.

10. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores) en los últimos dos años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.

11. Antecedentes de neumonitis o neumonía no infecciosa que requiera tratamiento sistémico con glucocorticoides, o antecedentes actuales de enfermedad pulmonar intersticial.

12. Antecedentes de tendencia al sangrado grave o trastornos de la coagulación; pacientes que requieran anticoagulación a largo plazo previa o actual (por ejemplo, pacientes con fibrilación auricular que cumplen con una puntuación CHADS2 ≥ 2).

13. Comorbilidades no controladas actuales, incluyendo, entre otras, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica o gastritis activa grave, o condiciones psiquiátricas/sociales que limitarían la participación del sujeto en los requisitos del estudio o afectarían a su capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito.

14. Antecedentes de miocarditis, cardiomiopatía o arritmia maligna.

1. Dentro de los 12 meses previos al tratamiento del estudio: angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad vascular (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis venosa periférica), u otro daño cardíaco que pueda afectar a la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio (por ejemplo, arritmia mal controlada, infarto de miocardio o isquemia).

2. Dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio: antecedentes de várices esofágicas/gástricas, úlcera grave, herida no cicatrizada, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal agudo.

3. Dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio: cualquier evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior según la NCI CTCAE v5.0, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

4. Dentro del mes previo al tratamiento del estudio: exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

5. Hipertensión arterial actual con presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la medicación antihipertensiva oral.

15. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).

16. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa que requiera tratamiento sistémico antiinfeccioso dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo el tratamiento antiviral para la hepatitis B o C).

17. Cirugía mayor o traumatismo grave dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio; cirugía local menor dentro de los 3 días previos al tratamiento del estudio (excluyendo la colocación de un catéter venoso central periférico [CVCP] o un catéter venoso central [CVC]).

18. Antecedentes de inmunodeficiencia; prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; actualmente recibiendo corticosteroides sistémicos a largo plazo u otros inmunosupresores.

19. Tuberculosis (TB) activa conocida; los sujetos con sospecha de TB activa deben someterse a un examen clínico para descartarla (por ejemplo, frotis de esputo, radiografía de tórax); infección activa por sífilis conocida.

20. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

21. Sujetos con hepatitis B activa no tratada (HBsAg positivo y ADN-HBV > 1000 copias/mL [200 UI/mL] o por encima del límite inferior de detección); se requiere que los sujetos con hepatitis B reciban tratamiento anti-HBV durante el período de tratamiento del estudio. Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).

22. Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días previos al tratamiento del estudio, o recepción planificada de vacunas vivas durante el período del estudio.

23. Alergia conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio; antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.

24. Antecedentes conocidos de enfermedad psiquiátrica, abuso de drogas, alcoholismo o abuso de sustancias.

25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

26. Presencia previa o actual de cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, afectar la participación completa del sujeto en el estudio o en la que la participación no sea lo mejor para el sujeto.

27. Enfermedades locales o sistémicas no causadas por malignidad; o enfermedades/síntomas secundarios al tumor que conducen a un alto riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacción leucemoide relacionada con el tumor (recuento de leucocitos > 20 × 10⁹/L), manifestaciones de caquexia (por ejemplo, pérdida de peso conocida de > 10% en los 3 meses previos a la selección), IMC ≤ 18 (IMC = Peso [kg] / Altura [m²]), etc.