Estudio de AMXT 1501 y DFMO en combinación con terapias estándar en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

Los pacientes solo serán elegibles para participar en el estudio si cumplen TODOS los criterios de inclusión aplicables a su diagnóstico.

1. Comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio antes de que se realicen los procedimientos específicos del estudio.

2. Tener ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

3. Diagnóstico de tumores sólidos irresecables, localmente avanzados o metastásicos, incluidos el cáncer de mama HER2- y ER+ (cohorte 1) o el melanoma (cohorte 2).

a. La enfermedad maligna subyacente debe estar documentada histológica o citológicamente.

b. Para pacientes con cáncer de mama: cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con una o más alteraciones PIK3CA/AKT1/PTEN que puedan ser objeto de tratamiento, tras la progresión con al menos 2 esquemas basados en terapia endocrina en el entorno metastásico o recurrencia dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante. Los pacientes que sean candidatos para iniciar la terapia con capivasertib son elegibles para la inscripción. Se permitirá la inclusión en el estudio de pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de PIK3CA. Se pueden incluir pacientes premenopáusicas con cáncer de mama HER2- y ER+, y se debe mantener el uso de un agente para la supresión ovárica (es decir, agonista de la hormona liberadora de luteína [LHRH]) como parte del tratamiento estándar.

c. Para pacientes con melanoma: pacientes con melanoma cutáneo metastásico irresecable que haya progresado con cualquier inhibidor de puntos de control inmunitario previo y, si es BRAF600 mutante positivo, un inhibidor de BRAF o de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) o ambos, según se muestra a continuación: i. Los pacientes deben presentar la resolución de todos los eventos adversos relacionados con los inhibidores de puntos de control inmunitario hasta el grado 0-1 y prednisona ≤10 mg/día durante al menos 2 semanas. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de melanoma irresecable en estadio III o metastásico que no sea susceptible de terapia local.

ii. Los pacientes deben haber presentado progresión o intolerancia a cualquier inhibidor de puntos de control inmunitario previo.

iii. Los pacientes con melanoma con mutación del gen BRAF deben haber recibido un régimen de tratamiento previo (con progresión o intolerancia) que incluya vemurafenib, dabrafenib o un inhibidor aprobado del gen BRAF y/o de la proteína MEK. Sin embargo, los pacientes que puedan seguir siendo candidatos para inhibidores de puntos de control inmunitarios de segunda línea pueden ser incluidos en el estudio antes de iniciar el tratamiento con inhibidores del gen BRAF o de MEK.

iv. Los pacientes con neoplasias incurables pueden ser incluidos independientemente del número de líneas de tratamiento previas, siempre y cuando, en opinión del investigador, sea poco probable que el paciente tolere o obtenga un beneficio clínicamente significativo de otras opciones de tratamiento disponibles (Guía de la FDA para la industria: Criterios de elegibilidad para ensayos clínicos en cáncer: terapia disponible en entornos no curativos. Julio de 2022).

d. Debe presentar enfermedad evaluable o medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta Tumoral en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) en el momento de la inscripción. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.

e. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas y estables pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral fresca en el momento del cribado y durante el tratamiento si es seguro y clínicamente factible. Se permite una muestra de archivo si se obtuvo dentro de 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Sin embargo, la falta de una biopsia tumoral por sí sola no impedirá la inclusión de los pacientes.

5. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1 en el momento del cribado o el día 1.

6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

7. Función orgánica adecuada definida como:

a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 7 días previos a la evaluación de laboratorio.

b. Plaquetas ≥100 × 109/L, sin transfusión dentro de los 7 días previos a la evaluación de laboratorio.

c. Hemoglobina ≥9 g/dL, sin soporte con transfusión dentro de los 7 días previos a la evaluación de laboratorio.

d. Tiempo de tromboplastina parcial activada/tiempo de tromboplastina parcial (TTPa/TP) ≤1,5 × LSN.

e. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (si hay metástasis hepáticas, entonces se permite ≤5 × LSN).

f. Bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido, en los que se permite ≤3 × LSN. La confirmación del diagnóstico de Gilbert requiere valores elevados de bilirrubina no conjugada (indirecta); recuento sanguíneo completo normal en los últimos 12 meses, frotis sanguíneo y recuento de reticulocitos; aminotransferasas y fosfatasa alcalina normales en los últimos 12 meses.

g. El paciente debe estar clínicamente eutiroideo (ya sea tratado o no).

h. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina sérica >1,5 × LSN.

i. Cualquier anomalía de laboratorio de grado 3 o superior debe ser discutida y aprobada por el monitor médico del patrocinador o su representante antes de la inscripción (incluso si no se considera clínicamente significativa).

8. Debe haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de las terapias antineoplásicas previas. Se aplican los siguientes períodos mínimos de tratamiento:

1. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se utilizó nitrosourea).

2. Factores de crecimiento hematopoyéticos: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (por ejemplo, Neulasta) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta.

3. Biológico (agente antineoplásico): al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que se producen más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo en que se sabe que se producen los eventos adversos.

La duración de este intervalo debe ser discutida con el monitor médico del patrocinador o su representante.

d. Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido >21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo y la toxicidad relacionada con la terapia con anticuerpos debe haberse resuelto hasta el grado ≤1.

e. Radioterapia: los pacientes deben haber recibido la última fracción de irradiación craniospinal o focal al menos 8 a 12 semanas antes de la inscripción.

f. Trasplante de células madre: los pacientes deben tener ≥3 meses desde el trasplante de células madre autólogo. Los pacientes que hayan recibido un trasplante de células madre alogénicas o un trasplante de órganos sólidos no son elegibles para el estudio.

g. Para la combinación con la cohorte de pembrolizumab: los pacientes con neuropatía de grado ≤2 pueden ser elegibles, así como los pacientes con eventos adversos relacionados con hormonas de grado ≤2 que requieran tratamiento o terapia de reemplazo hormonal.

9. No se permitirán neoplasias secundarias activas, con la excepción de:

a. Carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer cervical in situ tratados adecuadamente.

b. Cáncer en estadio 1 tratado adecuadamente, del que el paciente se encuentra actualmente en remisión y ha estado en remisión durante ≥2 años.

c. Cáncer de próstata de bajo riesgo con una puntuación de Gleason <7 y un antígeno prostático específico <10 ng/mL.

d. Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥3 años.

10. Cumplimiento del paciente y proximidad geográfica (según lo determine el investigador) para permitir un seguimiento adecuado.

11. Tanto los pacientes masculinos como los femeninos deben estar dispuestos a aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (consulte la sección 9.1.10) antes de la inclusión en el estudio, durante el tratamiento y al menos 3 meses después.

12. Capaz de tomar medicamentos por vía oral.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán elegibles para participar en el estudio si cumplen CUALQUIERA de los criterios de exclusión.

1. Pacientes con melanoma únicamente:

i. Radioterapia o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o no recuperación de los eventos adversos debidos a las terapias contra el cáncer administradas hace más de 4 semanas.

ii. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.

iii. Terapia sistémica con esteroides crónicos dentro de las 2 semanas previas a la fecha prevista de la primera dosis del tratamiento aleatorizado o con cualquier otra forma de medicación inmunosupresora.

2. Intolerancia a cualquier componente de la combinación o de las terapias estándar.

3. Antecedentes o presencia de patología clínicamente relevante del sistema nervioso central (SNC), como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis. Paciente con metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. Trastornos neurológicos inflamatorios activos (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple).

5. Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). No se permite el uso previo de adriamicina. Se puede permitir una radiación paliativa previa limitada no menos de 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1 con la aprobación del monitor médico del patrocinador o su representante.

6. Terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia del ensayo. Quimioterapia dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia del ensayo.

7. Enfermedad autoinmune activa (por ejemplo, lupus, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren) que requiera tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

8. Antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo:

a. Hipertensión no controlada o mal controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg con medicación antihipertensiva).

b. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica, incluido el antecedente de infarto de miocardio, angina inestable, angina, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT). El antecedente de revascularización coronaria, incluido el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o la angioplastia coronaria percutánea (PCI) o la colocación de stent, está excluido.

c. Niveles elevados de troponina I o BNP (o NT-proBNP) en sangre por encima del límite superior normal en el cribado o en la línea de base del día 1 del ciclo 1.

d. Insuficiencia cardíaca o fracción de eyección ventricular izquierda anormal (por ejemplo, FE <50 %).

e. Arritmias auriculares o ventriculares, incluida la fibrilación auricular, la taquicardia ventricular. Los pacientes con marcapasos o desfibriladores implantables (DCI) están excluidos.

f. Involucramiento cardíaco conocido de una enfermedad sistémica (por ejemplo, como en LES, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerodermia).

9. Antecedentes o presencia de anomalías en el electrocardiograma (ECG), por ejemplo:

a. Prolongación del intervalo QTc congénita o adquirida. Se excluye un QTcF de cribado >450 ms.

b. Bloqueo de rama, incluido el bloqueo de rama derecha o izquierda, bloqueo fascicular anterior o posterior izquierdo, bloqueo AV de segundo y tercer grado, elevaciones o depresiones clínicamente significativas del segmento ST (por ejemplo, ≥1 mm de elevación o ≥0,5 mm de depresión), arritmias. La arritmia sinusal no está excluida. La bradicardia sinusal asintomática no está excluida.

10. Se ha realizado una cirugía importante, distinta de una cirugía diagnóstica, dentro de las 4 semanas previas al día 1.

11. Presenta infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas que requieran terapia sistémica.

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. NOTA: Las mujeres en edad fértil (MUF) deben tener una prueba de embarazo en suero "negativa" dentro de la semana anterior al tratamiento.

SPANISH TRANSLATION: a. Se define como no OCBP a las mujeres que cumplen con lo siguiente: i. Pacientes posmenopáusicas con ≥1 año desde la última menstruación y:

1. Si tienen <65 años, la hormona folículo estimulante (FSH) debe ser >40 mUI/mL. 2. Si tienen ≥65 años y no están recibiendo terapia de reemplazo hormonal (TRH), la FSH debe ser >30 mUI/mL.

3. Si tienen ≥65 años y están recibiendo TRH, el requisito de FSH no es aplicable. Se permitirá la inclusión de pacientes posmenopáusicas que estén recibiendo TRH, siempre y cuando la TRH haya sido estable durante ≥6 meses antes de la administración del fármaco(s) del estudio.

4. Documentación médica que acredite que han sido esterilizadas (por ejemplo, histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral), y que el procedimiento se haya realizado ≥6 meses antes de la administración del fármaco(s) del estudio.

Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente. 13. Los pacientes no deben presentar ninguna toxicidad no resuelta de grado >1 de la terapia antitumoral previa, excepto las toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan (es decir, neuropatía periférica, alopecia, etc.). Se permitirá la inclusión de pacientes que requieran tratamiento de reemplazo de hormonas tiroideas de forma continua debido a la exposición previa a un inhibidor de puntos de control inmunitario, pero que estén clínicamente eutiroideos (ya sea tratados o no).

14. Deben mostrarse reacios o incapaces de cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.

15. Deben presentar una enfermedad hepática activa actual de cualquier causa, incluyendo hepatitis A (inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A [Hep A IgM] positiva), hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [VHB] positivo) o hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo, confirmado por ARN del VHC). Los pacientes con VHC con virus indetectable después del tratamiento son elegibles. Los pacientes con antecedentes de VHB son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para el ADN del VHB es negativa. Tenga en cuenta que los niveles elevados de biotina pueden interferir con las pruebas de serología viral.

16. Deben presentar una enfermedad no maligna grave que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico del Patrocinador o de la persona designada, pueda comprometer los objetivos del protocolo.

17. Los pacientes que estén recibiendo actualmente cualquier otro agente de investigación o que hayan recibido un agente de investigación en los últimos 28 días, con la excepción de cualquier paciente que haya participado en el Estudio AMXT1501-101A.

18. Deben presentar una enfermedad o procedimiento gastrointestinal (GI) conocido que pueda interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluyendo la incapacidad de tragar cápsulas o comprimidos enteros o afecciones que puedan interferir con la absorción. El Monitor Médico del Patrocinador o la persona designada deben ser contactados para cualquier pregunta con respecto a este criterio de exclusión.

19. Los pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas o intolerancia a un compuesto estructural, agente biológico o formulación similar a los fármacos del estudio utilizados en este estudio, incluyendo AMXT 1501, DFMO y las terapias SOC.

20. No se permite el uso de otras terapias hormonales durante el estudio en el grupo de cáncer de mama (Cohorte 1). Excepción: se debe mantener a las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama ER+/HER2- con un agonista de LHRH para la supresión ovárica.

21. No se permite el uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina en una dosis superior a la ingesta diaria adecuada de 30 μg. Nota: Los pacientes que cambien de una dosis alta a una dosis de ≤30 μg/día son elegibles para la inclusión en el estudio.

22. Infección bacteriana, viral o fúngica aguda, no controlada o que ponga en peligro la vida. Los pacientes que estén utilizando antibióticos, antifúngicos o antivirales profilácticos de forma continua son elegibles si no hay evidencia de infección activa, esto incluye a los pacientes con COVID.

Excepción: Los pacientes con VIH bien controlado (por ejemplo, CD4 >350/mm3 y carga viral indetectable) son elegibles.

23. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de la misma. Excepción: se permite la inclusión de pacientes con diabetes tipo 1 (si está estable, bien controlada y no es frágil), vitíligo, enfermedad hipo- o hipertiroidea, o alopecia autoinmune, si la afección no requiere tratamiento inmunosupresor.

24. Se conoce la existencia de otra neoplasia maligna que está progresando o que requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas no metastásico de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.

25. Combinación con pembrolizumab y criterios de exclusión adicionales específicos:

1. Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

2. Ha recibido radioterapia en el pulmón con una dosis >30 Gy en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

3. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

4. Tiene antecedentes de trasplante de células madre alogénicas o trasplante de órganos sólidos.

5. Tiene antecedentes de neumonitis por radiación. (Nota: No se puede recibir radioterapia previa en las 2 semanas previas al inicio de pembrolizumab. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un período de suspensión de 1 semana para la radiación paliativa [≤2 semanas de radioterapia] en enfermedades no del SNC.