Radioterapia más CAPOX, e iparolimab y tuvonalimab (QL1706) como terapia neoadyuvante para el cáncer colorrectal avanzado localizado (LARC).

Criterios de inclusión:

• (1) El paciente presenta un diagnóstico histológico de adenocarcinoma rectal. (2) Edad ≥18 años, \<75 años. (3) Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1. (4) Estadio del cáncer de recto según la clasificación AJCC: cT3-4N0M0 o TanyN1-2M0. (5) El borde inferior del tumor rectal se encuentra a ≤10 cm del ano. (6) Al menos una lesión evaluable según la evaluación RECIST 1.1. (7) Los sujetos deben tener reservas adecuadas de médula ósea, hígado y función renal:

• Neutrófilos ≥1,5×10⁹/L, plaquetas ≥75×10⁹/L y hemoglobina ≥9 g/dL.

• Bilirrubina total ≤1,5×Límite superior de la normalidad (LSN); ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤2,5×LSN (≤5×LSN si hay metástasis hepática); fosfatasa alcalina ≤2,5×LSN (≤5×LSN si hay metástasis hepática, ≤10×LSN si hay metástasis ósea); LDH \<1500 U/L.

• Depuración de creatinina (calculada según la fórmula de Cockcroft y Gault) \>60 mL/min o creatinina sérica ≤1,5×LSN; (8) Participar voluntariamente en este estudio y firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• (1) El examen histopatológico confirma la presencia de otros tipos patológicos, como carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, carcinoma neuroendocrino, etc.

(2) El examen patológico confirma inestabilidad microsatelital alta dMMR/MSI-H. (3) Presencia de obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia u otras afecciones que requieran cirugía de emergencia. (4) Antecedentes de radioterapia pélvica. (5) Tumores malignos concomitantes (excluyendo el carcinoma cervical in situ que haya sido curado hace más de 2 años). (6) Recepción de cualquier otro tratamiento antitumoral (quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida, inmunoterapia) o participación en otros ensayos clínicos de nuevos fármacos en las últimas 4 semanas. (7) Presencia de las siguientes enfermedades o riesgos cardiovasculares y cerebrovasculares:

1. Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (Clase 2 o superior según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York) en los 6 meses previos a la aleatorización, arritmia sintomática o mal controlada.

2. Antecedentes de embolia pulmonar u otro tromboembolismo grave en el último mes.

3. Presencia de aneurisma aórtico, disección aórtica, estenosis de la arteria carótida interna u otras enfermedades vasculares importantes que puedan poner en peligro la vida o requerir cirugía en los últimos 6 meses.

4. Antecedentes de miocarditis o cardiomiopatía o el examen actual sugiere miocarditis.

5. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) \<50%.

6. Bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo atrioventricular de tercer grado. (8) Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio, o una enfermedad autoinmune que el investigador considere que puede reaparecer o que está previsto tratar. Se excluyen los siguientes:

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1. Enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema).

2. Hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune que requiere solo dosis estables de terapia de reemplazo hormonal.

3. Diabetes tipo I que requiere solo dosis estables de terapia de reemplazo de insulina.

4. Asma infantil que se ha resuelto por completo y no requiere intervención en la edad adulta.

5. El investigador determina que la enfermedad no reaparecerá sin factores desencadenantes externos. (9) Tuberculosis pulmonar activa conocida o sospechada. (10) Los sujetos con hepatitis B activa, portadores inactivos o asintomáticos del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg positivo) con ADN del VHB \>500 UI/mL o \>2500 copias/mL, y los sujetos con hepatitis C activa deben ser excluidos. Los portadores inactivos o asintomáticos de la hepatitis B que estén tratados y estables y cumplan con los criterios de ADN del VHB ≤500 UI/mL o ≤2500 copias/mL son elegibles para la inscripción. Los sujetos con hepatitis C curada que son HCVAb positivos y HCV RNA negativos son elegibles para la inscripción. (11) Los sujetos que requieran tratamiento sistémico con glucocorticoides (\>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días previos a la aleatorización. Las siguientes son excepciones:

a. Se permiten los corticosteroides inhalados, oftálmicos o tópicos si no hay una enfermedad autoinmune activa.

b. Los corticosteroides se utilizan como pretratamiento para las reacciones relacionadas con la infusión o las reacciones alérgicas (por ejemplo, medicación antes de las tomografías computarizadas).

(12) Mujeres embarazadas o en período de lactancia. (13) Pacientes con comorbilidades actualmente no controladas, como cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, hiperglucemia no controlada, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica o gastritis activa grave, tendencia al sangrado grave o trastornos de la coagulación.

(14) Pacientes con alergias conocidas a cualquier componente del fármaco del estudio (oxaliplatino, capecitabina, QL1706); antecedentes de reacciones alérgicas graves a otros anticuerpos monoclonales o bispecíficos; o alergias conocidas a múltiples sustancias o enfermedades alérgicas graves.

(15) Pacientes que hayan recibido una vacuna viva en los 30 días previos a la aleatorización o que planeen recibir una vacuna viva durante el período del estudio.

(16) Pacientes con deterioro cognitivo o trastornos mentales comórbidos graves, o aquellos que el investigador considere que tienen una mala adherencia a la quimioterapia; u otros casos que el investigador considere inadecuados para la participación en ensayos clínicos.