Seguridad y farmacocinética de NM6603 en pacientes chinos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados (principalmente cáncer colorrectal avanzado o cáncer de mama triple negativo) confirmados por histología o citología
• Terapia estándar adecuada previa con progresión o intolerancia documentada, o falta de opciones de terapia estándar disponibles, o contraindicaciones para la terapia estándar
• Al menos una lesión tumoral evaluable según RECIST versión 1.1
• Edad de 18 a 75 años en el momento del consentimiento informado
• Peso corporal de 45 kg o más para hombres y 40 kg o más para mujeres
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Tiempo de supervivencia esperado mayor de 12 semanas
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos de 1500 por mm3 o más
• Recuento de plaquetas de 100000 por mm3 o más, sin transfusión ni uso de factores de crecimiento en los 14 días previos a la primera dosis
• Hemoglobina de 9,0 g/dL o más, sin transfusión ni factores estimulantes en los 14 días previos a la primera dosis
• Bilirrubina total 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o menos (se permiten pacientes con síndrome de Gilbert)
• AST y ALT 2,5 veces el LSN o menos sin metástasis hepáticas, o 5 veces el LSN o menos con metástasis hepáticas
• Depuración de creatinina de 60 mL/min o más (fórmula de Cockcroft-Gault)
• INR 1,5 veces el LSN o menos y APTT 1,5 veces el LSN o menos
• Los sujetos masculinos y las sujetas femeninas en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la firma del consentimiento hasta 6 meses después de la última dosis; los hombres no deben donar esperma; las mujeres en edad fértil requieren una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis
• Capacidad y disposición para cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio y proporcionar el consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a NM6603 o a sus componentes
• Tratamiento previo con un fármaco que se dirija al mismo mecanismo de acción o al mismo objetivo molecular
• Participación en otro ensayo clínico de fármacos o dispositivos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o cirugía programada durante el estudio
• Quimioterapia, terapia biológica, terapia dirigida macromolecular o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis
• Fluoropirimidinas orales u otros agentes dirigidos de moléculas pequeñas administrados dentro de las 2 semanas o los 5 tiempos de semidesintegración previos a la primera dosis (lo que sea más largo)
• Uso de medicina tradicional china o productos herbales con actividad antitumoral dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis
• Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o inhibidores o inductores potentes de CYP1A2, CYP2A6 o CYP3A4 dentro de los 7 días previos a la primera dosis, o necesidad de un uso continuado
• Corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (se permite la sustitución fisiológica y las formas tópicas/inyectables)
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado o el carcinoma ductal in situ
• Metástasis activas del sistema nervioso central, incluidas las metástasis cerebrales sintomáticas, la enfermedad leptomeningea, la compresión de la médula espinal o las metástasis cerebrales inestables
• Se permiten metástasis cerebrales tratadas si son estables durante 4 semanas o más, sin síntomas neurológicos y sin recibir corticosteroides sistémicos a dosis superiores a la dosis de reemplazo durante 4 semanas
• Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas no tratadas de 1,5 cm o menos si no requieren corticosteroides
• Enfermedad no controlada, que incluye:

• Infección activa
• Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca sintomática (clase NYHA 2 o superior), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, ictus, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, aneurisma, disección arterial u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de grado 3 o superior en los últimos 6 meses
• Fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 50 %, hipertensión no controlada (presión sistólica superior a 160 mmHg o presión diastólica superior a 100 mmHg), hiperglucemia no controlada, arritmias ventriculares que requieren intervención, bloqueo AV de segundo o tercer grado, síndrome del QT largo congénito, QTcF superior a 450 ms
• Úlcera péptica activa, gastritis o trastorno hemorrágico
• Factores de riesgo de pancreatitis, incluidos antecedentes de pancreatitis, hiperlipidemia no controlada, consumo excesivo de alcohol, diabetes no controlada, enfermedad de la vesícula biliar o medicamentos asociados con niveles elevados de triglicéridos o toxicidad pancreática
• Condiciones psiquiátricas o sociales que puedan afectar al cumplimiento del estudio o a la capacidad de proporcionar el consentimiento informado
• Antecedentes familiares de síndrome del QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en un familiar de primer grado
• Incapacidad para tragar medicamentos orales o enfermedad gastrointestinal o cirugía mayor que probablemente afecte a la absorción, el metabolismo o la excreción de los fármacos
• Dependencia conocida de alcohol o sustancias
• Sífilis activa; anticuerpos anti-VIH positivos; anticuerpos anti-VHC positivos con ARN-VHC detectable; infección activa por hepatitis B (HBsAg positivo con ADN-VHB de 1000 UI/mL o más)
• No se ha recuperado a grado 1 o inferior de la toxicidad previa de la terapia (NCI CTCAE v5.0), excepto la alopecia, la fatiga irreversible de grado 1 o las alteraciones de laboratorio clínicamente insignificantes, como la disminución del recuento de linfocitos
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres que planean quedar embarazadas durante el estudio
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, haga que el sujeto no sea apto o pueda afectar al cumplimiento