Un estudio de PT0511 en participantes con tumores sólidos avanzados con mutación o amplificación de KRAS.

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres \>=18 años de edad.

2. Malignidad sólida avanzada o metastásica confirmada histológica o citológicamente.

3. El participante debe tener una malignidad localmente avanzada o metastásica documentada patológicamente con cualquier mutación de KRAS o amplificación de KRAS de tipo salvaje (WT) identificada mediante pruebas moleculares utilizando un ensayo institucional o comercial certificado y validado por el Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).

• El participante debe haber recibido al menos 1 y no más de 4 terapias sistémicas previas o ser intolerante o inelegible para las terapias disponibles que se sabe que proporcionan beneficio clínico.

4. Enfermedad medible (criterios RECIST 1.1).

5. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

6. Disposición a evitar el embarazo o la paternidad durante el período de cribado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Antecedentes de cáncer

1. Metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa. Si los participantes han tenido metástasis cerebrales extirpadas o han recibido radioterapia, pueden ser elegibles si: (1) el tratamiento del estudio comienza al menos 4 semanas después del final de la terapia específica para el cerebro, (2) síntomas neurológicos residuales de grado \<=2, (3) actualmente en dosis estables de corticosteroides y (4) la resonancia magnética cerebral preestudio documenta la ausencia de nuevas lesiones cerebrales o el empeoramiento de las mismas.

2. Antecedentes de cualquier otra malignidad en los últimos 2 años, excepto:

• Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente \>=2 años antes de la inclusión y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el investigador.
• Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, cáncer cervical in situ, cáncer endometrial en etapa temprana que ha sido tratado de forma definitiva, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata tratado con Gleason 6/7 y carcinoma ductal in situ o carcinoma lobulillar in situ de la mama.

Terapia contra el cáncer previa

3. Toxicidades no resueltas de terapias antineoplásicas previas. Los participantes con terapias de reemplazo endocrino previas son elegibles para la inclusión, incluso si se administran para tratar la deficiencia endocrina debido a la terapia antineoplásica previa.

4. Participación concurrente en otro estudio clínico interventional.

5. Tratamiento con medicamentos antineoplásicos o fármacos de investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del fármaco del estudio:

• Al menos 14 días para quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas.
• Al menos 28 días para un anticuerpo monoclonal previo.
• Al menos 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) para todos los demás fármacos o dispositivos de estudio de investigación. Para los fármacos con vidas medias muy largas, se puede permitir que los participantes se inscriban antes de las 5 vidas medias, a discreción del investigador, en consulta con el médico responsable.
• Nota: La terapia hormonal concurrente para el cáncer de próstata o de mama está permitida.

6. Tratamiento previo con un degradador de KRAS/RAS.

Antecedentes médicos

7. Enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia del estudio.

8. Infección activa que requiere antibióticos dentro de los 7 días del tratamiento del estudio.

9. Infección por VIH conocida con un recuento de células T CD4+ \<200 células/mcL y/o una carga viral detectable según los parámetros del ensayo y/o en un régimen antirretroviral que contenga un inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A4/5 y/o en un nuevo régimen antirretroviral durante menos de 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

10. Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos; cirrosis biliar primaria o obstrucción extrahepática en curso causada por cálculos, cirrosis hepática o hipertensión portal.

11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio o complicaciones postoperatorias que impiden que el participante cumpla con las evaluaciones y los procedimientos del protocolo.

12. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los productos que se administrarán durante la administración de la dosis.

13. Cualquier enfermedad o trastorno que, en opinión del investigador, pueda comprometer la capacidad del participante para proporcionar consentimiento informado por escrito y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos.

Medicamentos

14. Parte 1a (Escalada de dosis): Uso de un inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A4/5, Uso de un inhibidor o inductor fuerte de P-gp.

Función orgánica

15. Participantes con valores de laboratorio que indiquen una hematología, función hepática o renal inadecuadas.

Evaluaciones diagnósticas

16. Anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo.

17. Intervalo QT basal corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) \>=470 mseg.

18. Participantes mujeres en edad fértil con una prueba de orina o suero positiva dentro de los 7 días posteriores al inicio del estudio o confirmación del ginecólogo de que cualquier prueba de bHCG positiva no es representativa de un embarazo en curso.

19. Mujeres que están amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 28 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

20. Infección activa por VHB. Los participantes con infección resuelta o que están en terapia antiviral estable son elegibles.

21. Infección activa por VHC. Los participantes que han completado una terapia antiviral definitiva con confirmación postratamiento de la erradicación son elegibles.