Trastuzumab rezetecan en tumores sólidos avanzados refractarios a las terapias estándar.

Criterios de inclusión:

Firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

Edad ≥ 18 años.

Diagnóstico del tumor avanzado correspondiente confirmado por histología y/o citología, combinado con una evaluación por imagen o ecografía, y confirmado patológicamente como HER2-positivo (es decir, HER2 ≥ 1+ mediante inmunohistoquímica \[IHC\]).

Solo para el grupo 1: enfermedad de Paget extramamaria (EPM) confirmada histológicamente con enfermedad localmente avanzada o metastásica irresecable.

Solo para el grupo 2: tumor sólido raro localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (por ejemplo, sarcoma, cáncer de la uraca) refractario al tratamiento estándar o para el cual no haya tratamiento estándar disponible.

Solo para el grupo 3: carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad tras el tratamiento de primera línea con un inhibidor de PD-1/PD-L1 combinado con enfortumab vedotina o disitamab vedotina.

Estado funcional ECOG: 0 a 2.

Al menos una lesión medible (según los criterios RECIST v1.1: lesiones no nodales con el diámetro máximo ≥ 10 mm en la tomografía computarizada, lesiones nodales con el eje corto ≥ 15 mm en la tomografía computarizada).

Función hematológica:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L

Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 70 × 10⁹/L

Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L

Función hepática:

Bilirrubina sérica total (BT) ≤ 1,5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN)

Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas)

Albúmina sérica ≥ 28 g/L

Función renal:

Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault)

Función de coagulación:

Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 y/o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN

Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.

Uso de anticonceptivos médicamente aprobados durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después del final del estudio; no se permite la donación o criopreservación de esperma para fines de fertilización durante este período.

Capacidad para cumplir con el calendario de visitas al estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

Presencia de cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); diabetes mal controlada (glucemia en ayunas \[GAA\] > 10 mmol/L).

Isquemia miocárdica ≥ Grado 2, infarto de miocardio, arritmia (QTcF ≥ 470 ms) o insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Grado 2 (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York \[NYHA\]).

Infección activa o no controlada grave (infección ≥ Grado 2 según CTCAE) que requiera tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico, incluida la infección por tuberculosis.

Antecedentes de tuberculosis activa.

Ascitis, derrame pericárdico o derrame pleural no controlados que requieran drenaje repetido.

Hepatitis activa (niveles de enzimas hepáticas que no cumplen los criterios de inclusión; para la hepatitis B: ADN-HBV ≥ 2000 UI/ml o ≥ 10⁴ copias/ml; para la hepatitis C: ARN-HCV ≥ 2000 UI/ml o ≥ 10⁴ copias/ml; los portadores con virus de la hepatitis B crónico \[ADN-HBV < 10⁴ UI/ml\] pueden ser incluidos si reciben terapia antiviral concomitante durante el ensayo).

Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas.

Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

Presencia conocida de metástasis cerebrales, metástasis leptomeningea, compresión de la médula espinal o metástasis espinales.

Dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis: antecedentes de várices esofágicas/gástricas, úlcera grave, herida no cicatrizada, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal, hemorragia gastrointestinal aguda; resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.

Presencia de heridas que no cicatrizan o cicatrizan mal, úlceras activas.

Toxicidad de la terapia antineoplásica previa que no se ha resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia).

Tratamiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o presencia de heridas o fracturas que no cicatrizan a largo plazo.

Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales; alergia conocida a los componentes activos o excipientes del fármaco(s) del estudio.

Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.

Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o administración planificada durante el estudio.

Antecedentes de alergia grave.

Tendencia al sangrado, coagulopatía o sometimiento a terapia trombolítica.

Antecedentes de abuso de drogas o incapacidad para interrumpir su uso, o antecedentes de trastornos psiquiátricos.

Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos evidentes, como demencia, epilepsia o susceptibilidad a convulsiones.

Cualquier condición que, a juicio del investigador, ponga en grave peligro la seguridad del sujeto, afecte la finalización del estudio por parte del sujeto (por ejemplo, diabetes grave, enfermedad tiroidea, psicosis), pueda comprometer la seguridad del sujeto o la capacidad de proporcionar el consentimiento informado (incluidos hallazgos de laboratorio anormales), o implique condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y del plan de seguimiento.

Cualquier otra razón que el investigador considere que hace que el sujeto no sea apto para participar en este ensayo clínico.