MA-CRC-II-016 SHR-1811

Criterios de inclusión:

-Proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito para participar voluntariamente en este estudio.

Sujetos masculinos o femeninos de entre 18 y 75 años.

• Pacientes con adenocarcinoma colorrectal recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente que no sea susceptible de resección curativa.
• Pacientes que hayan experimentado progresión de la enfermedad tras la terapia de primera línea estándar con oxaliplatino combinado con fármacos basados en fluoropirimidinas.
• Los pacientes con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante o adyuvante son elegibles para la inclusión.
• Los pacientes que hayan recibido previamente irinotecán como parte de la terapia de primera línea pueden incluirse si los investigadores del centro principal determinan, tras una discusión, que es probable que el paciente se beneficie del tratamiento en el grupo de control.
• Estado de expresión de HER2: incluye pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ / IHC 2+ con positividad en FISH) o expresión baja a moderada de HER2 (IHC 2+ con negatividad en FISH o IHC 1+).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) (PS) 0-1.
• Capacidad para proporcionar un informe que documente el estado de los genes RAS/BRAF.
• Tiempo de supervivencia previsto de al menos 6 meses.
• Presencia de lesiones medibles evaluadas radiológicamente en la línea de base (según los criterios RECIST 1.1). Las lesiones medibles no deben haber recibido terapia local previa, como radioterapia. Las lesiones ubicadas dentro de áreas previamente irradiadas pueden seleccionarse como lesiones diana si se confirma la progresión de la enfermedad en estas lesiones.
• Función adecuada de los órganos principales, cumpliendo los siguientes requisitos (no se permite la administración de componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular para tratamiento correctivo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio):
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L. Hemoglobina ≥ 90 g/L. Albúmina sérica ≥ 30 g/L. Bilirrubina total ≤ 1,5 × Límite superior de la normalidad (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × LSN. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina > 60 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante con dosis estables (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular o warfarina) con INR dentro del rango terapéutico esperado para los anticoagulantes son elegibles para la selección.
• Para sujetos femeninos en edad fértil:

Se requiere un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis, y la sujeto no debe estar amamantando.

Debe aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de SHR-A1811, o durante al menos 6 meses después de la última dosis de otros medicamentos del estudio.

-Para sujetos masculinos cuyos compañeros son de edad fértil: El sujeto debe haberse sometido a esterilización quirúrgica o aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de SHR-A1811, o durante al menos 6 meses después de la última dosis de otros medicamentos del estudio.

Se prohíbe la donación de esperma durante el período del estudio.

Criterios de exclusión:

• Las toxicidades de las terapias antitumorales previas no se han resuelto a ≤ Grado 1 según los criterios CTCAE v5.0 (excepto por las toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad, por ejemplo, alopecia) o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión.
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas pueden ser incluidos, siempre que sus metástasis cerebrales estén estables y no hayan recibido terapia con esteroides para metástasis cerebrales al menos 28 días antes del inicio del estudio. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, ya que los pacientes con meningitis carcinomatosa quedan excluidos independientemente de la estabilidad clínica.
• Estado conocido de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) confirmado por pruebas genéticas o estado de reparación deficiente de desajustes (dMMR) confirmado por inmunohistoquímica.
• Antecedentes de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales, los componentes de la formulación de SHR-A1811 o los agentes antiangiogénicos.
• Tratamiento previo con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a HER2.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo grave dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.
• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

Pacientes con hipertensión no controlada adecuadamente; isquemia miocárdica o infarto de miocardio de Grado ≥1, arritmias cardíacas (incluido el intervalo QT ≥ 480 ms) o insuficiencia cardíaca de Grado ≥1; infecciones activas o no controladas graves; enfermedades hepáticas como enfermedad hepática descompensada, hepatitis B activa (HBV-ADN ≥ 10⁴ copias/mL o 2000 UI/mL) o hepatitis C activa (positivo para anticuerpos contra la hepatitis C con nivel de HCV-ARN por encima del límite inferior de cuantificación del ensayo); sujetos con proteínas en orina ≥ ++ en el análisis de orina de rutina y cuantificación de proteínas en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g.

• Síntomas de sangrado clínicamente significativos o diátesis hemorrágica confirmada (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis) dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.
• Eventos trombóticos arteriales/venosos (por ejemplo, accidente cerebrovascular, incluida la isquemia transitoria, hemorragia cerebral, infarto cerebral; trombosis venosa profunda; embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del medicamento del estudio. Los sujetos con trombosis venosa superficial pueden ser incluidos a discreción del investigador.
• Presencia de otra neoplasia concurrente progresiva que requiera tratamiento activo, con la excepción del cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino que se hayan sometido a un tratamiento curativo potencial.
• Cualquier otro factor que el investigador considere que pueda obligar al sujeto a interrumpir el estudio prematuramente, incluyendo enfermedades concurrentes graves (incluidas enfermedades mentales) que requieran tratamiento concomitante, resultados de pruebas de laboratorio gravemente anormales, factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad del sujeto o la recopilación de datos del ensayo.