Un estudio para investigar los efectos de múltiples dosis de rezatapopt sobre la farmacocinética de metformina, rosuvastatina, repaglinida y midazolam en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan una mutación TP53 Y220C.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito

2. Edad igual o superior a 18 años

3. Puntuación en la escala de estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1

4. Confirmación de malignidad sólida metastásica o localmente avanzada con una mutación TP53 Y220C identificada mediante una prueba molecular NGS basada en tejido tumoral (por ejemplo, FoundationOneCDx, PathGroup, Caris WES, MSK IMPACT, TEMPUS) o una prueba molecular NGS basada en biopsia líquida (por ejemplo, Caris, MSK Access).

• Se permite la inclusión de pacientes con tumores primarios del SNC.

5. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración deben estar recibiendo terapia de privación de andrógenos en curso con un análogo o inhibidor de la hormona liberadora de gonadotropina u orquiectomía (castración médica o quirúrgica).

6. Función orgánica adecuada

7. Esperanza de vida ≥3 meses, según valoración del investigador

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con tumores ováricos, mamarios, pulmonares o endometriales que sean elegibles para el ensayo de fase 2 PYNNACLE (NCT04585750), a menos que el grupo correspondiente en el ensayo PYNNACLE esté cerrado a la inscripción en el momento del cribado (para evitar superposiciones con ese estudio).

2. Tratamiento, alimentos o bebidas que contengan alguno de los siguientes:

• Cualquier terapia antineoplásica sistémica, incluidos, entre otros, quimioterapia, moléculas pequeñas, agentes biológicos u hormonales de un régimen de tratamiento previo, o agentes antineoplásicos experimentales de un estudio clínico dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Radioterapia dentro de los 14 días de la primera dosis de los fármacos del estudio. Se permitirá la radioterapia paliativa, especialmente la radioterapia de campo limitado y la radioterapia estereotáctica del cuerpo dirigida a lesiones no objetivo.
• Inhibidores o inductores de las enzimas y transportadores que se están probando en este estudio dentro de los 14 días del inicio de los fármacos del estudio.
• Sustratos sensibles de CYP3A4 o CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días del inicio de los fármacos del estudio.
• Preparados o medicamentos herbales conocidos por ser inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 o que tengan otro potencial significativo de interacción con rezatapopt dentro de los 14 días del inicio de los fármacos del estudio.
• Alimentos o bebidas con potencial de inhibición de CYP3A4 (por ejemplo, pomelo, zumo de pomelo, zumo de naranja de Sevilla, pomelos, carambolas) dentro de los 14 días del inicio de los fármacos del estudio.

3. Hipersensibilidad, intolerancia o alergia conocida o sospechada a rezatapopt, metformina, rosuvastatina, repaglinida o midazolam o a cualquiera de sus excipientes o productos medicinales con estructuras químicas similares, alimentos u otras sustancias.

4. Metástasis cerebrales, metástasis leptomeningeas o compresión de la médula espinal no tratadas previamente debido a la enfermedad. Los pacientes que hayan recibido radiación o cirugía para metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 4 semanas antes de comenzar los fármacos del estudio, no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central o síntomas neurológicos leves, y no se requiere terapia crónica con corticosteroides.

5. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses antes del cribado.

6. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas, actualmente o dentro de los últimos 6 meses, que incluyen:

• QTcF >470 mseg obtenido como la media de 3 ECGs consecutivos en reposo. Se debe utilizar un valor de QTcF corregido para QRS ancho >120 mseg (QTcFBBB) en lugar de QTcF para los pacientes con QRS ancho no clínicamente significativo >120 mseg debido a un marcapasos o bloqueo de rama.
• Hipertensión no controlada

7. Enfermedad gastrointestinal activa que pueda interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio.

8. Antecedentes de trasplante de órganos previo.

9. Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del que se trata en este estudio dentro de los 2 años anteriores al cribado, excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado adecuadamente, el carcinoma in situ del cuello uterino u otros tumores locales considerados curados mediante tratamiento local.

10. Infección activa conocida o sospechada por el virus de la hepatitis B (es decir, carga viral por encima del límite de cuantificación), infección por el virus de la hepatitis C (es decir, carga viral por encima del límite de cuantificación) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (carga viral >400 copias/mL de sangre). Los pacientes cuya carga viral esté controlada deben estar recibiendo terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas antes de recibir su primera dosis de los fármacos del estudio.

11. Pacientes con una variación de un solo nucleótido (SNV) conocida en el gen KRAS.

12. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) dentro de las 4 semanas de la primera dosis de los fármacos del estudio.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.