Un estudio de fase I de TGI-5 como monoterapia y en combinación con nivolumab en sujetos con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos.

Criterios de inclusión:

• 1. Sujeto masculino o femenino de edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado. 2. Fase 1a y parte de escalada de dosis de la Fase 1b: Sujetos con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos irresecables, diagnosticados histológica o citológicamente, principalmente, pero no limitados a, CRC, HCC, melanoma, NSCLC.

Parte de expansión de dosis de la Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujetos con CRC avanzado localmente o metastásico irresecable, diagnosticado histológica o citológicamente.
• Cohorte 2: Sujetos con melanoma avanzado localmente o metastásico irresecable, diagnosticado histológica o citológicamente.
• Cohorte 3: Sujetos con NSCLC avanzado localmente o metastásico irresecable, diagnosticado histológica o citológicamente.
• Cohorte 4: Sujetos con otros tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos irresecables, diagnosticados histológica o citológicamente.

3. Los sujetos deben presentar progresión documentada de la enfermedad a pesar de toda la terapia estándar o son intolerantes a toda la terapia estándar, o para los cuales no existe una terapia estándar eficaz. (Las terapias estándar se definen como tratamientos recomendados por las guías locales, que incluyen, entre otros, quimioterapia, radioterapia, terapias dirigidas basadas en el estado de mutación, inmunoterapia y cirugía en general).

Parte de expansión de dosis de la Fase 1b:

• Cohorte 1: Sujetos con CRC avanzado localmente o metastásico irresecable. Se requieren al menos 2 regímenes de quimioterapia/terapia estándar previos con progresión o intolerabilidad documentada al tratamiento.

• Los regímenes de quimioterapia estándar incluyen todos los siguientes (si son elegibles y no hay contraindicación): régimen que contiene fluoropirimidina, y/o régimen que contiene oxaliplatino, y/o régimen que contiene irinotecán (el tratamiento con un régimen FOLFIRINOX se contará como 2 regímenes).
• Con o sin una terapia anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab).
• Al menos uno de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) para sujetos con KRAS salvaje, si está clínicamente indicado.
• Para sujetos con inestabilidad de microsatélites alta conocida (MSI-H):

1. Se requiere tratamiento previo con al menos 2 dosis de un inhibidor del punto de control inmunitario aprobado o en investigación, con progresión o intolerabilidad documentada al tratamiento.

2. Progresión documentada de la enfermedad después del tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario, según se define por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de la progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de la progresión de la enfermedad se considerará la fecha de la progresión de la enfermedad.

3. Progresión documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de inhibidor del punto de control inmunitario.

Nota: generalmente, se considera que una línea de terapia es >2 ciclos de exposición al mismo régimen, seguido de una progresión documentada radiográficamente. Los agentes que son mecánicamente similares (por ejemplo, 5-fluorouracilo y capecitabina) y se utilizan indistintamente debido a la tolerabilidad, pero no a la progresión, pueden considerarse como componentes del mismo régimen, previa discusión con el médico responsable.

• Los sujetos deben haber progresado mientras recibían o después de la última administración de su última línea de terapia estándar o no pueden tolerar ninguno de estos tratamientos estándar.
• Se permitirá que participen los sujetos que progresaron dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con un anticuerpo anti-PD-1; los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante y que presentaron recurrencia/progresión con el desarrollo de enfermedad irresecable o metastásica durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante pueden considerarse como una línea de terapia.
• Cohorte 2: Sujetos con melanoma PD-1 refractario/recaído, diagnosticado histológica o citológicamente.

• Enfermedad refractaria a PD-1, definida como progresión con el tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores del punto de control (anticuerpo anti-CTLA4 o anticuerpo anti-LAG-3) u otras terapias. La progresión del tratamiento anti-PD-1 se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

1. Ha recibido al menos 2 dosis de un anticuerpo anti-PD-1 aprobado o en investigación con progresión o intolerancia documentada al tratamiento.

2. Progresión documentada de la enfermedad después del tratamiento anti-PD-1, según se define por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de la progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de la progresión de la enfermedad se considerará la fecha de la progresión de la enfermedad.

3. Progresión documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de anticuerpo anti-PD-1.

• Se permitirá que participen los sujetos que progresaron dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con un anticuerpo anti-PD-1; la terapia adyuvante se considerará como 1 línea de terapia previa si se recibió en los últimos 6 meses.
• Para pacientes con mutaciones BRAF V600, se requiere tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK antes del inicio del ensayo, a menos que los pacientes sean intolerantes a la terapia dirigida a BRAF.
• El tratamiento debe haber sido interrumpido por progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento.
• Cohorte 3: Sujetos con NSCLC PD-(L)1 refractario/recaído, diagnosticado histológica o citológicamente.

• Enfermedad refractaria al anticuerpo anti-PD-(L)1, definida como progresión con el tratamiento con un inhibidor anti-PD-(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino u otras terapias. La progresión del tratamiento anti-PD(L)1 se define cumpliendo todos los siguientes criterios:

1. Ha recibido al menos 2 dosis de un inhibidor anti-PD-(L)1 aprobado o en investigación con progresión o intolerancia documentada al tratamiento.

2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después del inhibidor anti-PD-(L)1, según se define por RECIST v1.1 (Apéndice 5). La evidencia inicial de la progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de la progresión de la enfermedad se considerará la fecha de la progresión de la enfermedad.

3. Progresión documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de inhibidor anti-PD-(L)1.

• Se permitirá que participen los sujetos que progresaron dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con un inhibidor anti-PD(L)1; la terapia adyuvante se considerará como 1 línea de terapia previa si se recibió en los últimos 6 meses.
• Progresión documentada de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino sola o intolerancia al tratamiento para sujetos con contraindicaciones para los inhibidores anti-PD(L)1.
• Los pacientes con NSCLC con un oncogén conductor conocido (incluidas, entre otras, alteraciones de EGFR, ALK, ROS, MET) deben haber recibido y progresado después de la terapia específica del conductor.
• El tratamiento debe haber sido interrumpido por progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento.
• Cohorte 4: Sujetos con otros tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos irresecables, diagnosticados histológica o citológicamente. Todos los sujetos en la Fase 1b deben presentar expresión de PD-L1 ≥1%. 4. Los sujetos deben tener al menos una lesión evaluable en la Fase 1a o al menos una lesión medible en la Fase 1b, según se define por RECIST v1.1 (Apéndice 5), que no haya recibido radioterapia (o progresión después de la radioterapia).

5. ECOG PS (Apéndice 6) de 0-2. 6. Esperanza de vida ≥3 meses. 7. Los sujetos deben tener una función orgánica basal suficiente y los datos de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios en el momento de la inclusión:

• Hematológico (sin necesidad de factores de crecimiento hematopoyéticos o soporte de transfusión dentro de las 2 semanas previas a la inclusión):

1. Conteo de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L. 2. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L. 3. Plaquetas (PLT) ≥75 × 109/L.

• Hepático:

1. AST y ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para sujetos con metástasis hepáticas). 2. Bilirrubina total (TBil) ≤1,5 × LSN, o TBil ≤3,0 × LSN para sujetos con cáncer de hígado o metástasis hepáticas. Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden participar si la bilirrubina directa ≤1,5 × LSN.

• Renal:

1. Aclaramiento de creatinina (CL) >50 mL/min según la ecuación de Cockcroft-Gault modificada (140 - edad [años]) × peso corporal [kg] × 1,23 × (0,85 si es mujer) / creatinina sérica [µmol/L]).

• Coagulación:

1. Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5. 2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 × LSN. 8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al tratamiento. Una mujer que no sea de edad fértil habrá tenido al menos 12 meses continuos de amenorrea natural (espontánea), nivel de hormona folículo estimulante ≥40 mUI/mL en la evaluación y un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad adecuada, antecedentes de síntomas vasomotores), o habrá tenido ooferectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas ≥6 semanas antes de la evaluación.

9. Las mujeres en edad fértil o los hombres con una pareja en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces en el momento del consentimiento informado y continuar durante el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (Apéndice 4).

Criterios de exclusión:

• 1. Sujeto con tumor primario o metástasis conocido en el sistema nervioso central (SNC).

Nota: Los sujetos con tumor primario/metástasis en el SNC previamente tratados pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas, no presenten evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales y no haya habido un aumento en la dosis de esteroides durante los 14 días previos a la primera dosis de TGI-5 para controlar los síntomas del SNC. Los sujetos con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeningea, o compresión de la médula espinal, están excluidos independientemente de la estabilidad clínica.

2. Antecedentes de infecciones crónicas o activas graves:

1. Sujetos con hepatitis B activa, definida como: si el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) es positivo, se debe realizar un ensayo de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) y el ADN del VHB es superior al límite de cuantificación.

2. Sujetos con hepatitis C activa, definida como: si el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) es positivo, se debe realizar un ensayo de ácido ribonucleico (ARN) del VHC y el ARN del VHC es positivo.

3. Antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

4. Los sujetos con infección por VIH pueden ser elegibles si el recuento de células T CD4+ es ≥350 células/µL y no tienen antecedentes de infecciones oportunistas que definen el SIDA.

5. Otras infecciones crónicas graves en los 4 semanas previas a la primera dosis de TGI-5, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa. O infecciones activas no controladas o fiebre inexplicable >38 °C en los 7 días previos a la primera dosis de TGI-5.

3. Tiene antecedentes de enfermedades autoinmunes activas, como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, o está recibiendo terapia sistémica con esteroides crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

Con las siguientes excepciones: enfermedad autoinmune tiroidea clínicamente estable; tratamiento con corticosteroides inhalados o tópicos, como oftálmicos, intraarticulares e intranasales ≤10 mg diarios de equivalente de prednisona; uso a corto plazo de corticosteroides (no más de 7 días) para la profilaxis (por ejemplo, para prevenir la alergia al medio de contraste o enfermedades alérgicas no autoinmunes); y terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes, reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria). 4. Presenta antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial sintomática.

5. Las toxicidades de las terapias previas no se han resuelto a Grado ≤1 o al valor basal según la NCI-CTCAE v5.0, excepto por alopecia, hiperpigmentación cutánea, neuropatía de Grado 2 y endocrinopatía de Grado 2 que están bien controladas con terapia de reemplazo.

6. Sujetos con trastornos cardiovasculares graves o no controlados que requieran tratamiento, incluyendo cualquiera de los siguientes:

1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

2. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% evaluada mediante gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

3. Intervalo QT medio en el ECG corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 milisegundos (ms) obtenido a partir de tres registros de ECG de 12 derivaciones, o síndrome congénito de QT largo.

4. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos al cribado: arritmia ventricular de Grado >2, infarto de miocardio, angina grave/inestable (incluso si está controlada con medicación), bypass coronario, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio.

5. Presencia de hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg). Se permite la inclusión de sujetos con antecedentes de hipertensión si la presión arterial se controla dentro de estos límites mediante tratamiento antihipertensivo.

6. Embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

7. Trasplante de médula ósea alogénico o autólogo previo u otro trasplante de órganos sólidos.

8. Presenta una neoplasia adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años (Nota: los sujetos con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel y cáncer de próstata localizado que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos).

9. Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa, como la siguiente:

1. Estado de inmunodeficiencia primaria, como el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID).

2. Infección oportunista concurrente.

10. Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (mensuales o con mayor frecuencia).

11. Tratamiento antitumoral previo (antes de la primera dosis de TGI-5):

1) Tratamiento previo con terapia dirigida a TIGIT. 2) Quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia u otra terapia contra el cáncer dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto:

1. El período de eliminación para las nitrosoureas o la mitomicina es ≤6 semanas.

2. ≤5 vidas medias o 2 semanas (lo que sea más largo) para las fluoropirimidinas o los agentes dirigidos de moléculas pequeñas.

3. El período de eliminación para la terapia herbal con indicaciones anticancerígenas es ≤2 semanas.

4. Terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 dentro de las 6 semanas. 3) Radioterapia previa ≤4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de una única sesión de radioterapia con fines paliativos, lo cual está permitido.

4) El sujeto ha participado en cualquier otro estudio clínico y ha recibido un producto de investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis de TGI-5.

12. Ha recibido fármacos inmunomoduladores sistémicos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, como la timosina, la IL-2 y el IFN.

13. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

14. Ha tenido una cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el estudio.

15. El sujeto requiere tratamiento anticoagulante que no se puede interrumpir de forma segura, si es médicamente necesario para un procedimiento del estudio (por ejemplo, una biopsia), según el criterio del investigador.

16. Sujetos que han experimentado irAEs de Grado ≥3 de inmunoterapias previas o que interrumpen la inmunoterapia debido a toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario.

Nota: Los sujetos con hipotiroidismo estable en tratamiento con terapia de reemplazo hormonal son elegibles.

17. Presenta un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.

18. Embarazo o lactancia. Se pueden incluir mujeres que estén dispuestas a interrumpir la lactancia antes de la administración del fármaco del estudio y que no tengan la intención de reanudar la lactancia.

19. Presenta hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o los excipientes del producto farmacéutico.

20. Preexistencia de otras afecciones médicas graves (por ejemplo, enfermedad pulmonar inflamatoria activa o crónica que no se ha resuelto, nefropatía aguda o crónica no controlada, pancreatitis no controlada, hepatopatía no controlada, diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica activa, hemorragia gastrointestinal, convulsiones epilépticas no controladas y signos y síntomas de coagulopatía grave), enfermedad familiar o endémica que, en opinión del investigador, interfiera con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, el cumplimiento del sujeto o que coloque al sujeto en un alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

21. Sujetos que no están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos del estudio y las restricciones del estudio, o que, según el criterio del investigador, no serían adecuados para participar en este estudio.

22. Sujetos que tienen una contraindicación para el uso de anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 (solo para la Fase 1b).