Virus oncolítico (H101) + radioterapia estereotáctica ablativa (SBRT) + quimioterapia + terapia dirigida + inmunoterapia para metástasis hepáticas irresecables de cáncer colorrectal (CRLM).

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su representante legal comprende y firma el formulario de consentimiento informado.

2. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal pMMR/MSS.

3. Edad entre 18 y 75 años.

4. Pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal confirmadas histológica o citológicamente. Debe haber al menos una lesión inyectable en el hígado, que también debe cumplir con los criterios para una lesión objetivo medible según RECIST versión 1.1 (≥10 mm en el diámetro más largo en la tomografía computarizada en espiral/resonancia magnética con un grosor de corte no mayor de 5 mm).

5. Pacientes con metástasis hepáticas metacrónicas definitivamente irresecables; O pacientes considerados susceptibles de resección quirúrgica, pero que se niegan a la cirugía, siempre que las metástasis hepáticas cumplan con los siguientes requisitos: ① El número de lesiones metastásicas no debe ser superior a 5, y la suma de los diámetros más largos de todas las lesiones metastásicas debe ser ≤100 mm; ② El diámetro más largo de una sola lesión debe ser ≤100 mm; ③ El diámetro más largo de la lesión que se va a inyectar debe ser ≥10 mm y ≤80 mm.

6. Las metástasis hepáticas no han recibido radioterapia previa, O el área del hígado cerca del sitio de radioterapia planificada no ha sido irradiada previamente. Al menos 700 cc de volumen hepático deben conservarse fuera del área de tratamiento.

7. Se permiten tratamientos previos como resección hepática, quimioterapia sistémica, terapia de ablación local o quimioterapia con bomba de infusión en la arteria hepática, siempre que se observe un período de recuperación de 2 semanas. Los pacientes deben haber recuperado los eventos adversos relacionados con la terapia antitumoral previa hasta la línea de base o Grado ≤1 (según CTCAE versión 5.0) (excluyendo la alopecia y la anemia de Grado 2).

8. Puntuación de Child-Pugh A o B.

9. Estado funcional ECOG 0-1.

10. Recuento sanguíneo periférico y función hepática/renal dentro de los rangos permitidos (evaluado dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento).

11. No tener antecedentes de otras neoplasias concomitantes. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

12. Esperanza de vida ≥6 meses.

Criterios de exclusión:

1. Metástasis hepáticas sincrónicas de cáncer colorrectal.

2. Hepatitis activa, cirrosis o clase C de Child-Pugh.

3. Metástasis extralepáticas en: sistema nervioso central / médula ósea / cerebro (UICC 8ª edición).

4. Metástasis hepáticas no medibles.

5. Antecedentes de terapia con virus oncolíticos (por ejemplo, T-VEC).

6. Metástasis hepáticas que no cumplen con los requisitos para el volumen de inyección peritumoral o que no son adecuadas para la inyección peritumoral.

7. Antecedentes de alergia grave a fármacos (por ejemplo, adenovirus oncolítico, anticuerpo monoclonal anti-PD-1, agentes de platino, 5-FU, leucovorina, antagonistas del receptor 5-HT3, bevacizumab, etc.).

8. Terapia antiviral (por ejemplo, aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, vidarabina) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas o participación continua.

10. Antecedentes de terapia previa dirigida a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o cualquier otra vía de coestimulación o punto de control de las células T.

11. Alteraciones electrolíticas graves.

12. Hipertensión portal significativa: antecedentes de hemorragia gastrointestinal superior o hiperesplenismo grave.

13. Trombosis arterial o venosa profunda en los últimos 6 meses; antecedentes o evidencia de tendencia al sangrado en los últimos 2 meses.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres con una prueba de embarazo positiva antes de la primera dosis; o participantes y sus parejas que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos estrictos durante el estudio.

15. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, inmunomoduladores, corticosteroides, inmunosupresores) en los últimos 2 años.

16. Otras neoplasias activas previas o actuales (excepto las neoplasias curadas hace más de 3 años o el carcinoma in situ tratado de forma curativa).

17. Alteraciones graves en el electrocardiograma; enfermedad arterial coronaria activa, angina grave/inestable, angina de reciente diagnóstico o infarto de miocardio en los últimos 12 meses; insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

18. Infección activa (con fiebre >38 °C).

19. Hipercalcemia, hipertensión o diabetes mal controladas.

20. Enfermedad pulmonar grave (neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, enfisema grave, etc.).

21. Trastorno psiquiátrico que afecte al tratamiento clínico o antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central.

22. Complicaciones graves (obstrucción intestinal, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos cerebrovasculares, etc.).

23. Toxicidad persistente ≥ Grado 2 (CTCAE v5.0) de la terapia previa (excepto anemia, alopecia, pigmentación de la piel).

24. Uso de cualquier otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo interventional dentro de los 14 días previos al tratamiento del estudio.

25. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas durante el estudio; hombres o mujeres que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

26. Cualquier condición médica inestable que pueda afectar la seguridad o el cumplimiento del paciente, según el criterio del investigador, que se considere inadecuada para el ensayo.