CAPOX y bevacizumab, con o sin radioterapia primaria del tumor, y iparomlimab y tuvonralimab como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico RAS-mutado/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben ser capaces de comprender el formulario de consentimiento informado, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado.

2. En el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, los sujetos deben tener entre 18 y 75 años de edad, independientemente del género.

3. El diagnóstico patológico de tejido debe confirmar adenocarcinoma rectal (incluido el carcinoma de células en anillo de sello y el adenocarcinoma mucinoso).

4. El límite inferior de la lesión debe estar a menos de 15 cm del borde anal.

5. El estadio clínico debe ser estadio IV.

6. Los resultados de las pruebas genéticas deben indicar mutaciones de KRAS o NRAS, sin mutaciones de BRAF V600, y los resultados inmunohistoquímicos deben indicar pMMR.

7. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento farmacológico paliativo, o deben haber recibido 1 ciclo de FOLFOX/CAPOX y no deben haber sido sometidos a una evaluación de la eficacia tumoral.

8. Según el criterio RECIST 1.1, debe haber al menos 1 lesión medible o lesión evaluable en la línea de base.

9. La lesión primaria debe estar presente y no debe haber sido sometida a radioterapia previamente.

10. El puntaje ECOG debe ser 0 o 1 (Apéndice 4).

11. El período de supervivencia esperado debe ser ≥ 6 meses.

12. Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyos compañeros tengan capacidad reproductiva deben aceptar adoptar medidas anticonceptivas eficaces a partir de 7 días antes de la primera administración hasta 120 días después de la última administración (consulte el Apéndice 3).

13. Los sujetos deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con la visita, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con la investigación estipulados en el protocolo de investigación.

14. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, deben tener una buena función orgánica.

Criterios de exclusión:

(1) Sujetos con metástasis cerebrales activas no tratadas o metástasis meníngeas; si las metástasis cerebrales del sujeto han sido tratadas y la condición de las metástasis es estable (el examen de imagen cerebral realizado al menos 4 semanas antes de la primera administración muestra lesiones estables, y no hay nuevos síntomas neurológicos o los síntomas neurológicos han regresado a los niveles de referencia), y no hay evidencia de aparición o agrandamiento de nuevas metástasis, se permite su inclusión; (2) Presentar las siguientes condiciones cardiovasculares:

1. Enfermedad coronaria activa con angina de pecho o pacientes que necesiten tomar medicamentos para prevenir los ataques de angina;

2. Insuficiencia cardíaca crónica de grado NYHA II-IV;

3. Hipertensión no controlada después del tratamiento farmacológico (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);

4. Enfermedades vasculares mayores (como aneurisma aórtico, disección aórtica, estenosis de la arteria carótida interna);

5. Presentar eventos tromboembólicos o cerebrovasculares en los últimos 6 meses. (3) Presentar las siguientes enfermedades del sistema digestivo:

1) En los últimos 6 meses, presentar fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal o sangrado gastrointestinal activo. Si la perforación o fístula ha sido tratada mediante resección o reparación, y el investigador considera que la enfermedad se ha recuperado o aliviado, se permite su inclusión; 2) Presentar úlceras gástricas o duodenales o malignidad ulcerosa, obstrucción intestinal/obstrucción con obstrucción incompleta; 3) Presentar enteritis crónica y/o enfermedad inflamatoria intestinal; (4) Presentar condiciones de coagulación anormales:

1. Presentar sangrado (incluido hemoptisis) o trastornos de la coagulación;

2. Estar tomando warfarina, aspirina (excepto en dosis bajas de menos de 100 mg por día), heparina de bajo peso molecular y otros fármacos antiagregantes plaquetarios, tanto chinos como occidentales.

(5) Dentro de los 28 días anteriores a la primera administración o 5 vidas medias (lo que sea más corto, pero al menos 2 semanas), haber recibido otros ensayos clínicos intervencionistas o haber recibido otro tratamiento antitumoral con el fin de aliviar los síntomas de las metástasis óseas; (6) Dentro de los 28 días anteriores a la primera administración, haber recibido un tratamiento quirúrgico mayor (como cirugías mayores a través del abdomen o el tórax; excluyendo drenajes, punciones diagnósticas o cirugías de reemplazo de acceso vascular periférico); (7) Dentro de los 14 días anteriores a la primera administración, necesitar recibir un tratamiento sistémico continuo con corticosteroides durante 7 días (≥ 10 mg/día de prednisona, o corticosteroides equivalentes) o tratamiento inmunosupresor; excepto la inhalación o la aplicación local de corticosteroides, o la recepción de dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides debido a insuficiencia suprarrenal; se permite el uso de corticosteroides a corto plazo (≤ 7 días) para la prevención (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por la exposición a alérgenos); (8) Dentro de los 28 días anteriores a la primera administración, haber recibido vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas); (9) Presentar enfermedad pulmonar intersticial o tener antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera la administración oral o intravenosa de glucocorticoides; (10) Dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, necesitar tratamiento sistémico para enfermedades autoinmunes activas, o el investigador considera que existe la posibilidad de recurrencia o tratamiento planificado para enfermedades autoinmunes. Se excluyen los siguientes: a) Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como: vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema); b) Hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune, que solo requiere dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; c) Diabetes tipo I que solo requiere dosis estables de terapia de reemplazo de insulina; d) Asma infantil que se ha resuelto por completo y no requiere intervención después de la edad adulta; e) El investigador considera que la enfermedad no recurrirá sin factores desencadenantes externos. (11) Dentro de los 5 años anteriores a la primera administración, haber tenido otro tumor maligno, excepto el carcinoma de células escamosas de la piel curado, el carcinoma basocelular, el cáncer de vejiga no invasivo, el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (definido como estadio ≤ T2a, puntaje de Gleason ≤ 6 y PSA ≤ 10 ng/mL en el momento del diagnóstico del cáncer de próstata (si se mide), pacientes que han recibido tratamiento radical y no presentan recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico (PSA)) y el cáncer cervical/mamario in situ; (12) Presentar comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, las siguientes condiciones: a) Infección activa por VHB o VHC; b) Los sujetos con HBsAg positivo y/o anticuerpos contra el VHC durante el período de selección deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Los sujetos con ADN del VHB ≤ 500 UI/mL (o ≤ 2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo pueden ser incluidos; durante el ensayo, el investigador del estudio decide monitorear el ADN del VHB según la condición del sujeto; c) Infección conocida por VIH o antecedentes de SIDA; d) Tuberculosis activa; e) Infección activa o uso sistémico de fármacos antiinfecciosos durante más de 1 semana antes de la primera administración de este estudio y dentro de los 28 días anteriores a la primera administración; fiebre de origen desconocido que ocurrió dentro de las 2 semanas anteriores a la administración; f) Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), disfunción cardíaca sintomática (NYHA II-IV), angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o prolongación del intervalo QTc o riesgo de arritmia (intervalo QTc basal > 470 mseg corregido por el método de Fridericia, hipopotasemia refractaria, síndrome de QT largo, frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm, fibrilación auricular o enfermedad cardíaca valvular grave); g) Sangrado activo que no puede ser controlado mediante tratamiento médico; (13) La toxicidad del tratamiento antitumoral previo no se ha recuperado al grado CTCAE ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0) o al nivel de referencia, excepto la alopecia, la pigmentación de la piel (que permite cualquier grado) y las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que requieren una sustitución de dosis fisiológica (como hipotiroidismo, insuficiencia hipofisaria, diabetes tipo I, etc.); (14) Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea u órganos; (15) Antecedentes de reacciones alérgicas a fármacos anticuerpos, reacciones de hipersensibilidad o intolerancia (como reacciones alérgicas graves, toxicidad hepática mediada por el sistema inmunitario, trombocitopenia o anemia mediada por el sistema inmunitario); (16) Mujeres embarazadas y/o lactantes; (17) Otras situaciones que el investigador considere que pueden afectar la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el fármaco del estudio, que incluyen, entre otras, derrame pleural/abdominal/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/abdominal/pericárdico refractario, obstrucción intestinal o obstrucción intestinal subaguda, trastornos mentales, etc.; (18) Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios o fármacos de coestimulación de células T, que incluyen, entre otros, inhibidores de puntos de control inmunitarios como PD-1, PD-L1, CTLA4, LAG3, etc., vacunas terapéuticas, etc.