GenSci145 como terapia única o en combinación, en participantes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos con mutación en PIK3CA.

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y proporcionar voluntariamente el consentimiento informado por escrito (CIF).
• Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos especificados en el protocolo.
• Edad de 18 a 75 años (inclusive) en el momento de proporcionar el consentimiento informado.
• Requisitos de diagnóstico de la enfermedad:

Parte 1:

1. Tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos confirmados histológica o citológicamente.

2. Progresión de la enfermedad después de la terapia estándar, o, en opinión del investigador, no hay terapia estándar disponible y eficaz.

Parte 2:

1. Cáncer de mama avanzado localmente o metastásico HR+/HER2- confirmado histológica o citológicamente [HR+ se define como receptor de estrógeno (ER) positivo y/o receptor de progesterona (PR) positivo (≥10% de los núcleos de las células tumorales que muestran tinción positiva); HER2- se define como inmunohistoquímica (IHC) 0 o 1+, o IHC 2+ con un resultado negativo en la hibridación in situ (ISH)].

2. Progresión de la enfermedad después de la terapia estándar, o, en opinión del investigador, no hay terapia estándar disponible y eficaz.

Parte 3 (doblete) y Parte 4, Cohorte 1:

1. Cáncer de mama avanzado localmente o metastásico HR+/HER2- confirmado histológica o citológicamente.

2. Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

1. Progresión de la enfermedad durante la terapia endocrina (neo)adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de dicha terapia, sin haber recibido ninguna terapia previa para la enfermedad metastásica.

2. Progresión de la enfermedad que ocurre más de 12 meses después de la finalización de la terapia endocrina adyuvante, seguida de terapia endocrina de primera línea para la enfermedad metastásica, con progresión posterior a esa terapia.

3. Cáncer de mama avanzado de diagnóstico reciente con progresión después de la terapia endocrina de primera línea.

3. Recibido ≤1 línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada.

4. El uso previo de inhibidores de CDK4/6 debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

1. Recibido terapia con inhibidores de CDK4/6 en el entorno avanzado con progresión de la enfermedad que ocurre durante o dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento.

2. Interrupción del tratamiento debido a intolerabilidad causada por reacciones adversas (por ejemplo, hiperglucemia, erupción cutánea).

3. Si no se ha tratado previamente con un inhibidor de CDK4/6, se debe proporcionar una explicación razonable (por ejemplo, falta de disponibilidad del fármaco).

Parte 3 (triplete) y Parte 4, Cohorte 3:

1. Cáncer de mama avanzado localmente o metastásico HR+/HER2- confirmado histológica o citológicamente.

2. Progresión de la enfermedad durante la terapia endocrina adyuvante con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante. Si se incluyó un inhibidor de CDK4/6 como parte de la terapia (neo)adyuvante, la progresión de la enfermedad debe ocurrir >12 meses después de la finalización de la terapia con el inhibidor de CDK4/6.

Parte 4, Cohorte 2:

1. Cáncer de mama avanzado localmente o metastásico HR+/HER2- con metástasis cerebrales; los requisitos de diagnóstico y tratamiento son consistentes con los de la Parte 3 (doblete) y la Parte 4, Cohorte 1.

2. No hay necesidad inmediata de tratamiento específico para el SNC (por ejemplo, radioterapia o cirugía), según lo determine el investigador.

Parte 4, Cohorte 4:

1) Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente distintos del cáncer de mama, incluidos, entre otros, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, las neoplasias ginecológicas o el cáncer colorrectal.

2) Progresión de la enfermedad después de la terapia estándar, o, en opinión del investigador, no hay terapia estándar disponible y eficaz.

• Las participantes femeninas inscritas en las cohortes de cáncer de mama deben cumplir con una de las siguientes condiciones:

1. Estado posmenopáusico, definido como cualquiera de los siguientes:

1. Ooferectomía bilateral quirúrgica realizada ≥14 días antes, con recuperación al estado basal.

2. Edad ≥60 años.

3. Edad <60 años, amenorrea ≥12 meses, y niveles de hormona folículo estimulante (FSH) y estradiol (E2) dentro del rango posmenopáusico según los valores de referencia locales, sin el uso de anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal o agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

2. Premenopáusica o perimenopáusica (perimenopausia definida como edad ≥50 a <60 años, con amenorrea <12 meses o FSH y/o E2 no dentro del rango posmenopáusico): debe iniciar la supresión de la función ovárica con un agonista de la hormona liberadora de luteína (por ejemplo, goserelina o leuprolida) ≥2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 y continuar durante todo el estudio.

• Debe estar disponible un informe de prueba de tejido tumoral que confirme la presencia de una mutación de PIK3CA.
• Provisión de tejido tumoral fresco (preferible) o tejido tumoral archivado recolectado dentro de los 2 años.
• Al menos una lesión medible según lo evaluado por RECIST v1.1.
• Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada ≥3 meses.
• Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de GenSci145, incluyendo hematología, función hepática, función renal, metabolismo de la glucosa, coagulación.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar voluntariamente utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento de la firma del CIF hasta al menos 60 días después de la última dosis de GenSci145 (o hasta 2 años si se combina con fulvestrant, de acuerdo con la información de prescripción local), y deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de GenSci145.
• Los participantes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar voluntariamente utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento de la firma del CIF hasta al menos 98 días después de la última dosis de GenSci145 (o hasta 2 años si se combina con fulvestrant, de acuerdo con la información de prescripción local).

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de cualquier neoplasia maligna activa dentro de los ≤2 años anteriores a la primera dosis de GenSci145, excepto por la neoplasia que se está investigando en este estudio y cualquier neoplasia recurrente localmente tratada de forma curativa.
• Presencia de metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión. Los participantes con metástasis del SNC tratadas previamente (por ejemplo, mediante cirugía o radioterapia) son elegibles solo si se cumplen todas las siguientes condiciones:

1. La enfermedad está estable durante al menos 3 meses, sin evidencia de progresión en la imagen dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, todos los síntomas neurológicos se han recuperado al estado basal y no hay evidencia de nuevas metástasis cerebrales o en aumento.

2. Han transcurrido al menos 4 semanas desde la finalización de la radioterapia del SNC, la cirugía o la terapia con corticosteroides antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de pancreatitis aguda (dentro de 1 año) o pancreatitis crónica, o evidencia radiológica de metástasis pancreáticas.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio u otros eventos cerebrovasculares clínicamente significativos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de GenSci145.
• Infección activa que requiera antibióticos intravenosos u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiera hospitalización. Se permiten infecciones menores, como infecciones periodontales o infecciones del tracto urinario que se puedan tratar con antibióticos orales de corta duración.
• Diagnóstico confirmado de diabetes mellitus no controlada, definida como HbA1c ≥8% y/o glucosa en plasma en ayunas ≥140 mg/dL (7,7 mmol/L).
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial ≥150/90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras:

1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de GenSci145.

2. Clase III o superior de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

3. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%, evaluada mediante ecocardiograma dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

4. Basado en tres electrocardiogramas (ECG) consecutivos tomados durante el cribado, el intervalo QT medio corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) es >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres.

Cualquier condición asociada con un mayor riesgo de torsades de pointes (por ejemplo, hipopotasemia persistente a pesar del tratamiento estándar, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).

5. Cualquier anomalía cardíaca clínicamente significativa, ritmo, conducción o ECG en reposo (por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado).

• Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con corticosteroides u otras enfermedades pulmonares graves que afecten la función pulmonar.
• Trastornos gastrointestinales que, en opinión del investigador, puedan interferir con la absorción de GenSci145 oral, como úlcera péptica, náuseas o vómitos no controlados, síndrome de malabsorción, antecedentes de resección de intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Derrame seroso no controlado, incluido derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico (los participantes con derrames que estén controlados y sean estables durante ≥2 semanas después del tratamiento pueden ser elegibles).
• Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, mTOR o AKT.
• Tratamiento previo con fulvestrant (excepto en la Fase 1a y la Parte 4, Cohorte 4).
• Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de GenSci145.
• Terapias anticancerosas previas antes de la primera dosis de GenSci145 de la siguiente manera:

1. Medicamentos herbales o medicina tradicional china con actividad antitumoral dentro de las 2 semanas.

2. Terapia endocrina con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto).

3. Radioterapia dentro de las 4 semanas.

4. Quimioterapia dentro de las 4 semanas (≥6 semanas para nitrosoureas o mitomicina; fluoropirimidinas orales permitidas dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo).

5. Agentes dirigidos de molécula pequeña, biológicos o inmunoterapia dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto).

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de GenSci145, o actualmente en recuperación de una cirugía, o cirugía mayor planificada durante el estudio.
• Uso de inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT/QTc, dentro de las 5 vidas medias o 14 días antes de la primera administración de GenSci145.
• Terapia sistémica con corticosteroides actual o reciente, o no recuperación completa de las reacciones adversas de la terapia sistémica con corticosteroides previa (se permite la administración local, por ejemplo, tópica para erupciones cutáneas, inhalación para EPOC, 19. uso oftálmico o inyección intraarticular).
• Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre alogénicas.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales (por ejemplo, tabletas o cápsulas) sin masticar, romper, triturar, abrir o modificar de otra manera la forma del producto.

22. Resultados positivos en las pruebas de virus de la hepatitis B (HBsAg positivo; los participantes también deben someterse a pruebas de ADN del VHB, y los niveles superiores al Límite de detección del ensayo (LOD) resultarán en la exclusión), virus de la hepatitis C (HCV Ab positivo; los participantes también deben someterse a pruebas de ARN del VHC, y los niveles superiores al Límite de detección del ensayo (LOD) resultarán en la exclusión) o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV Ab positivo).

• Toxicidades persistentes de terapias anticancerosas previas de Grado ≥2 de CTCAE v6.0 (excepto alopecia y ≤Grado 2 de neuropatía sensorial periférica, u otros eventos adversos ≤Grado 2 que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad).
• Hipersensibilidad conocida grave a GenSci145 y/o cualquiera de sus excipientes; para los participantes en las cohortes de combinación, hipersensibilidad conocida a fulvestrant o a palbociclib (aplicable a la Parte 3, triplete y la Parte 4, Cohorte 3).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean amamantar durante el estudio o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de GenSci145 (o hasta 2 años si se combina con fulvestrant, de acuerdo con la información de prescripción local).
• Participación en otro estudio clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (excepto estudios observacionales, no intervencionistas o participantes en la fase de seguimiento de un ensayo intervencional). Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, haga que el participante no sea apto para participar en el estudio.