Vacuna YMN-136 para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal que presentan progresión tras el tratamiento en tercera línea.

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, ser capaz de comprender y aceptar seguir los procedimientos de investigación y las visitas programadas;

2. Tener entre 18 y 75 años; se incluyen tanto hombres como mujeres;

3. Adenocarcinoma colorrectal avanzado no susceptible de resección, confirmado histológicamente;

4. Pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal que hayan fallado al tratamiento de tercera línea, definido como aquellos que hayan experimentado progresión de la enfermedad (según los criterios RECIST 1.1) o hayan interrumpido el tratamiento debido a intolerancia a la toxicidad después de completar al menos tres regímenes de tratamiento diferentes en la secuencia estándar durante el tratamiento sistémico del cáncer colorrectal. La vía de tratamiento específica suele incluir:

• Tratamiento de primera línea: quimioterapia combinada con fármacos dirigidos (como FOLFOX/FOLFIRI combinado con cetuximab anti-EGFR o bevacizumab anti-VEGF).
• Tratamiento de segunda línea: cambio a un régimen de quimioterapia diferente (por ejemplo, FOLFIRI para el tratamiento de segunda línea si se utilizó FOLFOX para el tratamiento de primera línea) y sustitución del fármaco dirigido (por ejemplo, alternando entre fármacos anti-EGFR y anti-VEGF).
• Tratamiento de tercera línea: los fármacos estándar de tercera línea incluyen regorafenib, TAS-102 o furadixona, o fármacos nuevos que participan en ensayos clínicos.

5. Puntuación del estado físico del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0 o 1;

6. Se espera una supervivencia ≥12 semanas;

7. Durante el período de selección, los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L;
• Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
• Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 × LSN;
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN, y ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × LSN, o tasa de depuración de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥45 mL/min;
• Relación normalizada internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN;
• Intervalo QTc calculado según los criterios de Fridericia, ≤450 ms para hombres y ≤470 ms para mujeres;
• Análisis de orina/cuantificación de proteínas en orina de 24 horas: prueba cualitativa de proteínas en orina ≤1+ (si la prueba cualitativa de proteínas en orina ≥2+, entonces se acepta una proteína en orina de 24 horas <1 g para la inclusión);
• Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda ≥50 %

8. Los pacientes elegibles (hombres o mujeres) con capacidad reproductiva deben aceptar el uso de un método anticonceptivo físico aprobado médicamente (como un dispositivo intrauterino, un preservativo, ligadura de trompas o vasectomía, etc.) durante el período del ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis; las pacientes en edad fértil deben tener resultados negativos en las pruebas de HCG en suero u orina durante el período de selección.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con metástasis peritoneales extensas u obstrucción intestinal; pacientes con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis incontrolables que requieran drenajes repetidos;

2. Pacientes con alergia conocida a los componentes del fármaco en investigación (como nanopartículas lipídicas, vectores de ARN) o fármacos similares;

3. Pacientes que hayan recibido previamente terapia con vacunas;

4. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;

5. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: pacientes que hayan recibido tratamiento antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, bioterapia o tratamiento con fármacos de otros ensayos clínicos, dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto, pero al menos 14 días) antes de la primera dosis; pacientes que hayan tomado medicina tradicional china o medicamentos patentados tradicionales chinos y preparaciones simples con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;

6. Pacientes que se espera que utilicen fármacos inmunosupresores durante el período de estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto aerosoles nasales de corticosteroides, inhaladores o prednisona sistémica ≤10 mg/día y tratamientos equivalentes;

7. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea o trasplante de células madre hematopoyéticas;

8. Pacientes que hayan recibido vacunas atenuadas vivas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis;

9. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o que requieran tratamiento continuo (incluidos corticosteroides y fármacos antiepilépticos) (los pacientes que hayan recibido tratamiento previamente y que hayan tenido síntomas clínicos estables durante al menos 4 semanas antes de la inclusión, que tengan evidencia excluyente de metástasis nuevas o en expansión y que hayan interrumpido el tratamiento con esteroides pueden ser incluidos; los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y que no necesiten tratamiento pueden ser incluidos);

10. Durante las fases de escalada de dosis y expansión de dosis: pacientes que no se hayan recuperado a la línea de base o al grado 0-1 (excluyendo alopecia y pigmentación) según lo definido por NCI CTCAE v5.0 después del tratamiento antitumoral previo. Los pacientes con toxicidad irreversible razonablemente esperada que no se vea exacerbada por el fármaco del estudio pueden ser incluidos después de la confirmación con el investigador;

11. Pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiera tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc. La diabetes tipo 1, el hipotiroidismo que solo puede controlarse con terapia de reemplazo y las enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como el vitíligo y la psoriasis) pueden incluirse en el ensayo;

12. antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata, eccema o asma que no puedan controlarse con corticosteroides tópicos;

13. antecedentes de otros tumores malignos, excepto tumores curables que hayan sido curados, como cáncer de piel basal o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma in situ de la mama.

14. Enfermedades concomitantes incontrolables, que incluyen, entre otras, fiebre inexplicable >38,5 °C (los sujetos con fiebre relacionada con el tumor serán evaluados por el investigador para determinar si pueden ser incluidos en el estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥2, fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %, hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg después del tratamiento, y clínicamente significativa según lo evalúe el investigador), angina inestable o infarto de miocardio agudo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, arritmia mal controlada; pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar intersticial y disminución de la función pulmonar;

15. pacientes con infección activa que requieran tratamiento sistémico antiinfeccioso; pacientes con tuberculosis activa;

16. individuos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), individuos con infección activa por espiroquetas de sífilis; individuos que son HBsAg y/o HBcAb positivos y tienen ADN-HBV >500 UI/L; individuos que son HCV-RNA positivos;

17. pacientes con una supervivencia prevista de <3 meses (según la evaluación clínica o la función hepática Child-Pugh C).