PIN en combinación con sintilimab en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) pMMR/MSS previamente tratados y con metástasis hepáticas.

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive).

2. Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤2 y esperanza de vida estimada de más de 3 meses.

3. Diagnóstico histológicamente confirmado de CRC localmente avanzado, recurrente o metastásico irresecable con metástasis hepáticas, que haya presentado fracaso tras al menos dos líneas de tratamiento previas.

4. Los tejidos tumorales deben haber sido identificados como pMMR mediante el método de inmunohistoquímica (IHC) o como MSS mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

5. Al menos una lesión medible en la línea de base, según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos 1.1 (RECIST 1.1) del investigador.

6. Pacientes con lesiones inyectables (aquellas que son adecuadas para la inyección directa o la inyección con la ayuda de técnicas de imagen) en las metástasis hepáticas, definidas de la siguiente manera: al menos una lesión inyectable en la piel, la mucosa, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos o un órgano visceral con un diámetro máximo ≥10 mm.

7. Los sujetos deben estar dispuestos a aceptar una rebiopsia tumoral durante el transcurso de este estudio.

8. Función orgánica adecuada, según los siguientes criterios:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 10\^9/L, recuento de plaquetas ≥50 x 10\^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L;
• Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina (estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min;
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas, ≤5 x LSN; bilirrubina sérica total ≤3 x LSN;
• Fracción de eyección cardíaca ≥ 50%, sin evidencia de derrame pericárdico, según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO), y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG);
• Relación de normalización internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces LSN;
• Saturación de oxígeno basal >91% en aire ambiente.

9. Los tratamientos previos deben haberse completado al menos 4 semanas antes de la inclusión en este estudio, y los sujetos deben haber recuperado hasta ≤ grado 1 de toxicidad (excepto por las toxicidades hematológicas y las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).

10. Las pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil deben ser negativas; tanto hombres como mujeres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el año siguiente.

11. Participar voluntariamente en este ensayo clínico y firmar un formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Participantes con CRC con deficiencia en la reparación del desajuste del ADN o con alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H).

2. CRC avanzado sin metástasis hepáticas.

3. Sujetos que estén recibiendo corticosteroides (＞10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la inclusión.

4. Afectación activa del sistema nervioso central (pero se permite la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales previas tratadas al menos 4 semanas antes de la inclusión, que sean clínicamente estables y no requieran intervención), o antecedentes de toxicidad relacionada con el fármaco de grado ≥3 en el sistema nervioso central (SNC) según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE).

5. Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento.

6. Cualquier enfermedad médica subyacente grave (p. ej., pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o neurológica) o psiquiátrica, o cualquier problema que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.

7. Cirugía o traumatismo mayor ocurrido dentro de los 28 días previos a la inclusión, o que no se hayan recuperado los efectos secundarios graves.

8. Recibido agentes citotóxicos, anticuerpos monoclonales, inmunoterapia u otra intervención dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias anteriores a la inclusión.

9. Recibido radioterapia dentro de los 3 meses previos a la inclusión.

10. Pacientes con inmunodeficiencia primaria o enfermedades autoinmunes que requieran terapia inmunosupresora.

11. Presencia de líquido seroso incontrolable, como derrame pleural masivo o ascitis.

12. Cáncer previo o concurrente dentro de los 3 años previos al inicio del tratamiento, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y los tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)].

13. Resultado positivo conocido en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

14. Trasplantes de órganos alogénicos o trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicas previos.

15. Antecedentes de alergia o intolerancia a los componentes del fármaco del estudio.

16. Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la inclusión, y se debe documentar un resultado negativo.

17. Participar en otros ensayos o retirarse de ellos dentro de las 4 semanas.

18. Los investigadores consideran que existen otras razones por las que no son aptos para los ensayos clínicos.