Vacunación con GUCY2C mediante estrategia Prime-Boost para adenocarcinoma colorrectal avanzado y adenocarcinoma de intestino delgado.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Hombres o mujeres de ≥ 18 años de edad.

2. Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

3. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico de colon, recto o intestino delgado que haya progresado después de la terapia estándar o para el cual no exista una terapia estándar. Los pacientes para los cuales las terapias estándar son intolerables o se consideran clínicamente inapropiadas por el investigador son elegibles. Si un paciente se niega a recibir la terapia estándar disponible o el investigador determina que la terapia estándar es inapropiada, la razón de la negativa o la determinación del investigador debe documentarse.

4. Los pacientes con CRC o adenocarcinoma de intestino delgado MSS deben haber recibido al menos 1) una fluoropirimidina, 2) oxaliplatino o irinotecán, y 3) un inhibidor de VEGF/receptor de VEGF, a menos que se considere clínicamente inapropiado, se niegue el paciente o no se considere una práctica estándar según los estándares institucionales.

5. Los pacientes con CRC o adenocarcinoma de intestino delgado MSI-H y/o dMMR deben haber recibido un inhibidor de la vía de muerte programada-1 o ligando de muerte programada-1 (PD-L1), a menos que se considere clínicamente inapropiado, se niegue el paciente o no se considere una práctica estándar.

6. Tener una esperanza de vida prevista de más de 12 semanas.

7. Tener al menos 1 lesión tumoral extracraneal medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Se pueden hacer excepciones a esta inclusión si un paciente tiene evidencia bioquímica (ctADN) de la enfermedad, previa discusión con el investigador principal, siempre que se cumplan los demás criterios de elegibilidad.

8. Acceso venoso adecuado mediante evaluación de la vena periférica.

9. Tener una función hematológica adecuada en la evaluación inicial, como lo demuestra:

1. Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mL; sin soporte con factores de crecimiento dentro de los 14 días anteriores a la evaluación inicial.

2. Plaquetas ≥ 75.000/mL; sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la evaluación inicial.

3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; sin transfusión o soporte con eritropoyetina dentro de los 14 días anteriores a la evaluación inicial.

10. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, como lo demuestra:

1. Albúmina ≥ 3,0 mg/dL; sin soporte con albúmina dentro de los 14 días anteriores a la evaluación inicial.

2. Bilirrubina total ≤ 2,0 x el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere una bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN).

3. Aspartato aminotransferasa (AST) Y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x LSN o ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.

4. Creatinina sérica < 2,0 mg/dL.

5. Para otras pruebas de sangre y orina, incluidas las pruebas de química sanguínea, la función hepática y la función renal, los resultados de las pruebas no deben ser peores que los niveles de grado 1 de las anomalías definidas por CTCAE, NCI versión 5 (CTCAEv5) emitida por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU.

11. Para mujeres y hombres en edad fértil, se debe utilizar un método anticonceptivo médica y altamente eficaz (anticonceptivo oral hormonal, preservativo con espermicida o implantes hormonales) o abstinencia durante todo el período del estudio y durante 28 días después de la administración de la última vacuna. (Todos los sujetos [hombres y mujeres] deben utilizar un método anticonceptivo de barrera, independientemente de otros métodos, a menos que se abstengan). Se requiere una prueba de embarazo en suero u orina negativa como parte de la evaluación inicial. Los sujetos capaces de quedar embarazadas incluyen a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) y que no sean posmenopáusicas. También, los sujetos asignados al sexo femenino al nacer que sean fisiológicamente capaces de quedar embarazadas según las definiciones detalladas aquí. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) en suero inferior a 40 mUI/ml.

12. Estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio. Todos los sujetos deben ser capaces de comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Se excluirá de la participación en este estudio a cualquier individuo que cumpla con alguno de los siguientes criterios:

1. Antecedentes de esplenectomía.

2. Antecedentes de infección por listeriosis o que haya tenido una reacción grave previa al adenovirus.

3. Infección que requiera antibióticos sistémicos dentro de la semana anterior a la administración de la intervención del estudio.

4. Uso concurrente de esteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores (incluidos los inhibidores de la vía del TNF), con las siguientes excepciones:

• Corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales y por inhalación (con mínima absorción sistémica).
• Dosis de reemplazo de adrenalina < 10 mg diarios de prednisona.
• Un curso breve (menos de tres días) de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contraste).

5. Sujetos que tengan dispositivos médicos implantados que representen un alto riesgo de colonización y que no puedan retirarse fácilmente (por ejemplo, válvulas cardíacas artificiales, marcapasos, articulaciones protésicas, tornillo(s) ortopédico(s), placa(s) metálica(s)). Se puede utilizar un catéter infus-a-port en la pared torácica para la administración del tratamiento y no estará sujeto a esta exclusión.

6. Tiene alguna enfermedad inmunodeficiente o estado inmunocomprometido (por ejemplo, uso de agentes inmunosupresores, incluidos los inhibidores de la vía del TNF, quimioterapia, inhibidores de la quinasa PI3 o radioterapia dentro de las cuatro semanas del tratamiento del estudio).

7. Tiene una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal), o es un receptor de trasplante que requiere tratamiento inmunosupresor.

8. Ha recibido un diagnóstico de VIH, hepatitis B o hepatitis C (los sujetos que son positivos para la hepatitis C pueden ser incluidos si se confirma que tienen una carga viral negativa en la evaluación inicial).

9. Otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa y el carcinoma in situ tratado de forma curativa (por ejemplo, cuello uterino, vejiga, mama) o el cáncer de próstata en remisión.

10. Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o metástasis carcinomatosas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que:

1. Sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 12 semanas mediante una nueva imagen.

2. Sean clínicamente estables según la evaluación del investigador.

3. No requieran tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la vacuna del estudio.

11. Tiene una enfermedad intercurrente que sea potencialmente mortal o de importancia clínica, de modo que pueda limitar el cumplimiento del estudio (estas enfermedades incluyen, entre otras, una infección activa o en curso, una enfermedad metabólica o neurológica, una enfermedad vascular periférica o una enfermedad psiquiátrica).

12. Tiene un acceso venoso periférico insuficiente para permitir la finalización del régimen de flebotomía del estudio o la infusión de la vacuna del estudio.

13. Uso concurrente de drogas ilícitas (por ejemplo, opioides, cocaína, anfetaminas, alucinógenos, etc.) que podrían interferir potencialmente con la adherencia a los procedimientos o requisitos del estudio.

14. Está embarazada o amamantando.

15. Toxicidades de terapias antineoplásicas previas que no se han resuelto a los niveles basales o al grado 1 o menos, o al nivel basal, excepto por los siguientes eventos adversos de grado 2 que se consideran crónicos o irreversibles: alopecia, neuropatía periférica, endocrinopatías estables con tratamiento y eventos tromboembólicos estables con anticoagulación sin recurrencia durante > 6 meses. Se pueden permitir otros eventos adversos de grado 2 previa discusión con el investigador principal si no se especifica de otra manera en el protocolo.

16. Participa actualmente en un ensayo clínico o ensayo en curso que pueda interferir con los requisitos especificados en el protocolo.

17. No hay restricciones sobre el uso concurrente o previo de vacunas preventivas para enfermedades infecciosas, incluida la gripe o el COVID-19; sin embargo, se requiere un intervalo de al menos una semana entre las vacunas y la administración del agente del estudio.