Gemcitabina, cisplatino, nab-paclitaxel (GAP) y cemiplimab para el cáncer de las vías biliares localmente avanzado (BTC).

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de las vías biliares (intra- o extrahepático, y vesícula biliar).
• BTC localmente avanzado, no resecable, sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia. Los pacientes con BTC quirúrgicamente no resecable en la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) abdominal diagnóstica son elegibles para participar en el estudio. El BTC localmente avanzado, no resecable, pero no metastásico, debe confirmarse con el radiólogo y el cirujano del centro de tratamiento designado (Apéndice 2) y debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

• Afectación tumoral de ambos lóbulos hepáticos y/o vasos.
• Invasión vascular de la vena porta o la arteria hepática principal.
• Para tumores perihiliares: afectación bilateral del conducto hepático hasta los radículos secundarios.
• Atrofia de un lóbulo hepático con invasión del vaso y/o conducto biliar contralateral.
• Invasión tumoral de órganos extrahepáticos, excepto la afectación contigua del diafragma.
• Remanente hepático estimado inadecuado después de la cirugía. Si la resecabilidad no puede determinarse basándose en la TC o la RM, se puede realizar una PET-FDG y, si no puede determinarse basándose únicamente en las imágenes, se permite la exploración quirúrgica.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de cemiplimab en combinación con gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Paciente sin tratamiento previo; sin terapia sistémica previa.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0 o 1.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Presencia de enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro máximo para las lesiones no nodales y el eje corto para las lesiones nodales) de ≥ 20 mm con técnicas convencionales o de ≥ 10 mm con TC helicoidal, RM o calibradores mediante examen clínico. Consulte la Sección 13.3 para obtener más información sobre la evaluación de la enfermedad medible.
• Función hematológica y orgánica adecuada (resultados de las pruebas obtenidas en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2,5 × 10^9/L (2500/uL).
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 10^9/L (500/uL).
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100.000/uL) sin transfusión.
• Hgb ≥ 9,0 g/dL.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) institucional.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, a menos que en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida (≤ 3 × LSN), o a menos que esté elevada secundariamente a la obstrucción biliar debido a una neoplasia susceptible de descompresión antes de la administración de la terapia de investigación.
• Creatinina dentro del LSN o aclaramiento de creatinina calculado (ACr) ≥ 60 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN, excepto en aquellos que reciben anticoagulación estable durante al menos dos semanas.
• Función hepática clase A o B7 según Child-Pugh, si existe evidencia de cirrosis.
• Criterios para sujetos con hepatitis B y C conocidas:

• Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes de la inscripción. Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante todo el estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización del estudio.
• Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral de VHC es indetectable en el momento del cribado. Los participantes deben haber completado una terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Los sujetos que son VIH positivos son elegibles si su carga viral es indetectable en el momento del cribado y su recuento de células T CD4+ es ≥ 200 células/mm3. Se debe tener precaución con los sujetos que toman antirretrovirales que puedan ser inhibidores o inductores de CYP2C8 o CYP3A4.
• Prueba de embarazo negativa: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento del cribado y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen la abstinencia, los anticonceptivos hormonales (inyectables o implantables) en combinación con un método de barrera. Las mujeres que no están en edad fértil deben haber pasado por la menopausia durante ≥ 1 año o estar quirúrgicamente esterilizadas.
• Acuerdo sobre el control de la natalidad: los efectos de cemiplimab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de inmunoterapia y la quimioterapia citotóxica utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar una anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera) antes de la entrada al estudio y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que reciben tratamiento o que están inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar una anticoncepción adecuada antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento.
• El participante debe comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito que incluya el acuerdo de que se le cobrará al participante (o a su seguro) la gemcitabina, el cisplatino y el nab-paclitaxel.
• Los participantes deben ser capaces de cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.

Criterios de exclusión:

• Histologías distintas de adenocarcinoma, como carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma mixto, carcinoma adenoescamoso o carcinoma adenocarcinoma/neuroendocrino mixto; también se excluyen los carcinomas ampulares.
• Presenta enfermedad inicialmente resecable o metástasis a distancia, incluidos los ganglios linfáticos distantes.

El BTC resecable incluye lo siguiente: ausencia de metástasis ganglionares retropancreáticas y paracelíacas o metástasis hepáticas distantes, ausencia de invasión de la vena porta o la arteria hepática principal, ausencia de invasión de órganos extrahepáticos adyacentes, ausencia de enfermedad diseminada.

• Los participantes no deben haber recibido quimioterapia sistémica, terapia de investigación o tratamiento con terapias de coestimulación de células T o bloqueo de puntos de control inmunitarios (incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes que reciben otros agentes de investigación o cualquier otro agente antineoplásico (la terapia hormonal es aceptable) de forma concurrente.
• Los participantes no deben haber recibido radioterapia previa para el tumor de las vías biliares.
• Los pacientes no deben haber sido sometidos a una resección quirúrgica del cáncer de las vías biliares antes del inicio de la intervención del estudio.
• Los participantes no deben haberse sometido a una cirugía mayor o haber experimentado una lesión traumática significativa en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o estar en recuperación de eventos adversos relacionados con el procedimiento de > Grado 1.
• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa, que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

• La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: * La erupción cutánea debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal.
• La enfermedad debe estar bien controlada al inicio y requerir solo corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No debe haber ocurrido exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente que requieran psoralenos más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides de alta potencia u orales en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (no infecciosa), enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado (se permite el antecedente de neumonitis o fibrosis por radiación en el campo de la radiación).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cemiplimab, gemcitabina, cisplatino o nab-paclitaxel; o alergia o sensibilidad conocida a alguno de los excipientes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Neuropatía periférica > Grado 2.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento con esteroides sistémicos crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, inhibidores de la calcineurina y agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa) dentro de las dos semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o se prevé la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el curso del estudio, excepto que una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica permita que el paciente sea elegible para el estudio después de la aprobación del investigador principal.
• Presencia de una neoplasia maligna adicional conocida que esté en progresión o que haya requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer cervical in situ), excluyendo el carcinoma in situ de la vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Tuberculosis activa.
• Infección concurrente activa por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN-VHB detectable) y hepatitis C (definida como anti-VHC positivo y ARN-VHC detectable).
• Administración de factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa: el paciente no debe tener enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de Clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, trastorno convulsivo, hipertensión no controlada o arritmia o angina inestable dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• QTcF basal ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres).
• Antecedentes de trasplante de células madre autólogas, trasplante de células madre alogénicas o trasplante de órganos sólidos.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o se prevé la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con cemiplimab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de cemiplimab.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o alteración de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para el participante participar, en opinión del médico tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cemiplimab, gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel tienen el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con cemiplimab, gemcitabina, cisplatino y nab-paclitaxel.
• A juicio del investigador, es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.