Everolimus en cáncer colorrectal metastásico con deficiencia de CDK12 (EVER-RECODE)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado aprobado por el comité de ética y disposición para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

2. Edad de 18 a 80 años (inclusive) en el momento de la firma del consentimiento informado; hombre o mujer.

3. Estado funcional según la escala ECOG de 0 o 1.

4. Esperanza de vida estimada ≥12 semanas.

5. Deficiencia de CDK12 confirmada por inmunohistoquímica (IHC).

6. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente con progresión documentada de la enfermedad después de terapias sistémicas antitumorales estándar previas, incluyendo, entre otras, oxaliplatino, fluoropirimidina e irinotecán.

• Los pacientes con tumores con deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber experimentado progresión de la enfermedad después de la terapia anti-PD-1/PD-L1.

7. Al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1, definida como:

• Lesiones no nodales ≥10 mm en el diámetro más largo mediante tomografía computarizada (TC) (grosor de corte ≤5 mm);
• Ganglios linfáticos malignos con eje corto ≥15 mm mediante TC (se recomienda un grosor de corte ≤5 mm).

8. Función orgánica adecuada que cumpla con todos los siguientes criterios:

Hematológico (sin soporte con factores de crecimiento o transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba):

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥75 × 10⁹/L
• Hemoglobina ≥90 g/L

Bioquímico:

• Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
• AST y ALT ≤2,5 × LSN
• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)

Coagulación:

• Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa o PTT) ≤1,5 × LSN

9. Ausencia de condiciones de alto riesgo, incluyendo:

• Eventos cardiovasculares activos o importantes dentro de los 6 meses (por ejemplo, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca grave, accidente cerebrovascular);
• Disfunción pulmonar grave que requiera oxigenoterapia a largo plazo o enfermedad pulmonar intersticial/fibrosis pulmonar;
• Infección activa no controlada (incluyendo VHB, VHC, VIH o tuberculosis no controladas);
• Otras neoplasias activas dentro de los 5 años, excepto aquellas tratadas con terapia local curativa.

10. Para participantes en edad fértil:

• Debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 120 días después de su finalización;
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión;
• No debe estar amamantando.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos:

1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o activas. Pacientes con antecedentes de metástasis leptomeningeales o enfermedad leptomeningea actual.

2. Administración de terapia sistémica antitumoral dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

• Para terapia dirigida con moléculas pequeñas previa: el intervalo entre el final de la terapia previa y la primera dosis del estudio debe ser ≥5 vidas medias del fármaco o ≥7 días, lo que sea más largo.
• Para medicamentos antitumorales tradicionales chinos previos: se requiere un período de eliminación de ≥2 semanas.

3. Radioterapia paliativa en lesiones no objetivo, implantación de semillas radiactivas, ablación por radiofrecuencia o terapia local similar dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio.

4. Toxicidades o complicaciones de terapias previas que no se hayan resuelto al grado ≤1 o a los niveles especificados en los criterios de elegibilidad según la escala NCI-CTCAE.

• Los pacientes con toxicidades estables de grado ≤2 pueden ser incluidos a discreción del investigador si no existe riesgo para la seguridad (por ejemplo, diabetes tipo 1 o hipotiroidismo relacionados con inhibidores de puntos de control inmunitarios, controlados con terapia de reemplazo hormonal).

5. Dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio: incapacidad para tragar medicamentos orales, diarrea crónica, gastroenteritis activa, perforación gastrointestinal, resección gastrointestinal importante previa, colitis u otras afecciones que puedan afectar la administración o absorción del fármaco.

6. Ascitis moderada o grave clínicamente sintomática que requiera paracentesis o drenaje terapéutico dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

• Se permite una pequeña ascitis asintomática detectada por imagen.
• Derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado a grande.

7. Evidencia de obstrucción intestinal o signos/síntomas de obstrucción en la línea de base.

• Los pacientes que se hayan sometido a cirugía con resolución completa de la obstrucción pueden ser evaluados.
• Presencia de un stent intestinal permanente en el momento de la evaluación.

8. Enfermedad cardiovascular grave o no controlada, incluyendo:

• Insuficiencia cardíaca congestiva grave o inestable (clase II-IV de la NYHA)
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis
• Angina inestable dentro del mes previo al tratamiento
• Arritmia inestable

9. Antecedentes de o neoplasias concurrentes distintas del cáncer colorrectal, a menos que estén en remisión completa durante ≥5 años antes de la evaluación y no requieran terapia continua, excepto:

• Carcinoma basocelular de la piel
• Cáncer superficial de vejiga
• Carcinoma de células escamosas cutáneo
• Carcinoma in situ del cuello uterino
• Cáncer de próstata localizado
• Carcinoma ductal in situ después de cirugía curativa
• Cáncer de próstata o mama no metastásico que recibe terapia hormonal

10. Infección grave dentro de los 28 días previos a la primera dosis, incluyendo infecciones que requieren hospitalización, bacteriemia o neumonía grave.

• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.
• Se permiten antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de infecciones del tracto urinario).

11. Infección activa por hepatitis B definida como:

• HBsAg positivo Y ADN-VHB ≥10 000 copias/mL (≥2000 UI/mL).

Hepatitis C activa definida como:

• Anticuerpo contra el VHC positivo Y ARN-VHC detectable.

12. Tuberculosis pulmonar activa dentro del año previo a la inclusión, o antecedentes de tuberculosis activa >1 año antes sin el tratamiento estándar adecuado.

13. Inmunodeficiencia conocida, incluyendo VIH positivo, trastornos de inmunodeficiencia congénitos o adquiridos, o antecedentes de trasplante de órganos.

14. Enfermedad autoinmune activa, incluyendo, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, miastenia gravis o necesidad de terapia inmunosupresora sistémica a largo plazo.

15. Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 que no se puedan suspender ≥7 días antes de la primera dosis (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital).

16. Enfermedad oral mucosa activa grave o ulceración oral recurrente.

• Antecedentes de ≥grado 2 de estomatitis que no se haya resuelto al grado ≤1 según la escala CTCAE.

17. Trastornos dermatológicos activos (por ejemplo, psoriasis, eccema grave, prurito crónico) o reacciones cutáneas relacionadas con fármacos previas de ≥grado 2 que no se hayan resuelto por completo.

18. Tratamiento previo con everolimus y:

• Desarrollo de toxicidad relacionada con el fármaco de ≥grado 3, O
• Interrupción debido a resistencia o falta de eficacia.

19. Hipersensibilidad conocida al everolimus o a cualquiera de sus metabolitos.

20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planeen quedar embarazadas durante el período del estudio.

21. Enfermedad psiquiátrica grave no controlada, abuso conocido de alcohol o drogas, encarcelamiento u otras afecciones que puedan interferir con el cumplimiento del estudio.

22. Cualquier otra afección que, a juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo del estudio, interferir con los resultados del estudio o hacer que el participante no sea adecuado.

23. Incapacidad para comprender las condiciones y los objetivos del estudio o negativa a firmar el consentimiento informado.