Un estudio de TAK-505 en adultos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Edad igual o superior a (≥) 18 años o ≥ la edad legal de mayoría aplicable en el lugar donde se firma el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Criterios para la fase de escalada de dosis y la fase de expansión de cohortes:

1. Tipos de tumores en la fase de escalada de dosis (incluidos los posibles participantes en la cohorte de ampliación): Participantes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, confirmados histológica o patológicamente, que no cumplen los criterios o no toleran las terapias estándar, no tienen disponible ninguna terapia aprobada con beneficio demostrado o han agotado todas las terapias estándar disponibles:

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1. Adenocarcinoma gástrico.

2. Cáncer colorrectal (CCR).

3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (tanto de células escamosas como no escamosas).

4. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCEC). b) Tipos de tumores en la fase de expansión de cohortes: Los participantes serán elegibles si tienen tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, confirmados histológica o patológicamente, según lo siguiente:

1. CPNM metastásico o avanzado (tanto de células escamosas como no escamosas):

• Participantes sin mutaciones activadoras conocidas: han recibido quimioterapia basada en platino y terapia anti-proteína de muerte programada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1) para enfermedad avanzada localmente o metastásica (la quimioterapia y la terapia anti-PD-1/PD-L1 pueden administrarse en combinación o en secuencia).
• Participantes con una mutación activadora conocida con una terapia dirigida aprobada y accesible (incluido, entre otros, el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], la quinasa de linfoma anaplásico, el protooncogén ROS 1, la tirosina quinasa del receptor, el homólogo viral del oncogén del sarcoma murino v-raf B1V600, la translocación durante la transfección, la mutación de omisión del exón 14 de la transición mesenquimal-epitelial [MET], la tirosina quinasa del receptor neurotrófico y el ratón de sarcoma de Kirsten G12C) deben haber recibido la terapia dirigida respectiva y 1 línea de quimioterapia basada en platino y terapia anti-PD-1/PD-L1 (si es apropiado).
• Los participantes deben haber recibido no más de 3 líneas de terapia previas para el cáncer avanzado localmente o metastásico.

2. CCR: adenocarcinoma

• Participantes que han recibido o no han tolerado el tratamiento con trifluridina/tipiracilo (TAS-102), regorafenib o fruquintinib. Se permite que los participantes hayan recibido los tres tratamientos. Los participantes también deben haber recibido previamente terapias estándar aprobadas, como: quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán, una terapia biológica anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, si el ratón de sarcoma (RAS) es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR o inhibidores de puntos de control, según sea clínicamente apropiado.
• Los participantes deben haber recibido no más de 4 líneas de terapia previas para el cáncer avanzado localmente o metastásico.

3. Adenocarcinoma gástrico

• Participantes que han recibido o no han tolerado la combinación de platino/fluoropirimidina con o sin antraciclina. Los participantes que son positivos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), positivos para PD-L1 o que tienen inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) deben haber recibido terapia anti-HER2 y anti-PD-1/PD-L1, respectivamente.
• Los participantes deben haber recibido no más de 3 líneas de terapia previas para el cáncer avanzado localmente o metastásico.

3. Confirmación de PD-L1 positivo mediante una prueba aprobada por la FDA, con la marca Conformité Européene (CE) o equivalente de otra autoridad sanitaria en el laboratorio local. Si el estado histórico de PD-L1 no está disponible, los participantes pueden ser elegibles para la preselección.

4. Tejido tumoral: Todos los participantes deben proporcionar una muestra de tumor archivada en parafina y fijada en formalina (FFPE) existente, obtenida en los 24 meses anteriores a la fecha del FCI principal. Si la obtención de bloques de FFPE no es factible, se deben proporcionar cortes frescos de la muestra de FFPE elegible, y los cortes deben haberse realizado en los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1 (C1D1) previsto. Consulte el manual de laboratorio, que se proporciona por separado, para obtener más detalles. Si no está disponible una muestra de tumor archivada en FFPE, se requerirá una biopsia tumoral antes de la inclusión en el ensayo.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1. 6. Los participantes deben tener al menos 1 lesión que cumpla la definición de enfermedad medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (medida radiológicamente por el investigador). Las lesiones en áreas previamente irradiadas (u otra terapia local) no deben seleccionarse como lesiones medibles/de referencia, a menos que el tratamiento haya sido ≥12 meses antes del inicio del tratamiento y/o haya habido progresión demostrada en esa lesión en particular.

7. Función adecuada de la médula ósea, según se define a continuación:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/microlitro (μL).

2. Recuento de plaquetas ≥75.000/μL.

3. Hemoglobina ≥9,0 gramos por decilitro (g/dL). 8. Función renal y hepática adecuadas, según se define a continuación:

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1. Alanina aminotransferasa (ALT)/Aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a (≤) 3,0 × el límite superior del rango normal (LSN); para los participantes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN.

2. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN, excepto para los participantes con síndrome de Gilbert, que pueden ser incluidos si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.

3. Depuración de creatinina ≥45 mL/minuto (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). 9. Los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia previa deben haberse resuelto hasta el grado 1 (según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos [CTCAE] v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) o a la línea de base, excepto por la alopecia, la neuropatía periférica de grado 2 y/o las endocrinopatías autoinmunes con terapia de reemplazo endocrino estable.

10. Acceso venoso adecuado para la recolección de muestras de sangre requeridas por el ensayo. 11. Las metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas, estar asintomáticas durante ≥14 días y cumplir los siguientes criterios en el momento de la inclusión:

a) No se debe realizar ningún tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (por ejemplo, cirugía, radiación y corticosteroides ≥10 mg/día de prednisona o equivalente).

b) No debe haber enfermedad leptomeníngea concurrente ni compresión de la médula espinal. Criterios de exclusión

1. Antecedentes de enfermedad autoinmune conocida, excepto por:

a) Vitiligo. b) Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico durante >1 año antes de la administración de TAK-505.

c) Antecedentes de enfermedad de Graves en participantes que ahora están eutiroideos durante >4 semanas. d) Hipotiroidismo tratado con terapia de reemplazo hormonal tiroideo. e) Alopecia. f) Diabetes tipo 1 bien controlada.

2. Antecedentes de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea a menos que:

a) Las metástasis cerebrales estén estables en la imagen craneal (es decir, ≥4 semanas) después de la cirugía previa o la radiación de todo el cerebro O b) Se haya recibido radiocirugía estereotáctica y se esté sin corticosteroides para las metástasis cerebrales Y c) No haya disfunción neurológica que dificulte la evaluación de los eventos adversos (EA) neurológicos y otros.

3. Antecedentes de cualquiera de los siguientes ≤6 meses antes de la primera dosis de la intervención del ensayo:

a) Insuficiencia cardíaca congestiva, Grado III o IV de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA). b) Angina inestable. c) Infarto de miocardio. d) Enfermedad isquémica cardíaca sintomática inestable. e) Hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada. f) Cualquier arritmia cardíaca sintomática en curso de grado mayor que (> ) 2 (incluida la fibrilación/flutter auricular aguda, la fibrilación ventricular o la taquicardia ventricular). Se permite la fibrilación auricular crónica y estable con terapia anticoagulante estable, incluido el heparina de bajo peso molecular.

g) Embolia pulmonar sintomática aguda o eventos cerebrovasculares sintomáticos o cualquier otra afección cardíaca grave (por ejemplo, derrame pericárdico o cardiomiopatía restrictiva).

h) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) menor que (<) 50%, medida por ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis de la intervención del ensayo.

4. Antecedentes de encefalopatía hepática.

5. Diagnóstico activo de una afección pulmonar que incluye:

a) Neumonitis b) Enfermedad pulmonar intersticial c) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave d) Fibrosis pulmonar idiopática e) Otras enfermedades pulmonares restrictivas f) Embolia pulmonar sintomática aguda g) Derrame pleural de grado ≥2 que no esté controlado con toracocentesis o que requiera catéteres permanentes.

6. Infección en curso o activa de grado ≥2

7. Saturación de oxígeno <90% en aire ambiente en el momento del cribado o durante la evaluación pre-dosis del C1D1.

8. Proceso inflamatorio que no se ha resuelto durante ≥4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del ensayo. Los participantes con procesos inflamatorios crónicos de bajo grado, como la neumonitis inducida por la radiación, quedan excluidos independientemente de la duración.

9. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen los siguientes:

1. Perforación gastrointestinal o úlceras no cicatrizadas <6 meses antes de la administración de la intervención del ensayo. Los participantes deben tener evidencia documentada (por ejemplo, endoscopia o colonoscopia) de un área de perforación previa completamente cicatrizada.

2. Hemorragia gastrointestinal <2 meses antes de la administración de la intervención del ensayo. Los participantes deben tener evidencia documentada (por ejemplo, de la endoscopia o la colonoscopia) de un área de hemorragia previa completamente cicatrizada.

3. Pancreatitis <6 meses antes del inicio de la intervención del ensayo. Los participantes deben tener una tomografía computarizada (TC) que sea negativa para evidencia de enfermedad residual o niveles normales de enzimas pancreáticas >4 semanas antes del inicio de la intervención del ensayo.

4. Crisis de diverticulitis <2 meses antes de la administración de la intervención del ensayo. Los participantes deben tener una TC que demuestre que no hay evidencia de enfermedad residual antes del inicio de la intervención del ensayo.

5. Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

10. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas o con otras vacunas dentro de las 2 semanas antes del inicio de la intervención del ensayo. Se permite la vacunación anual contra la gripe inactiva.

11. Antecedentes de trasplante de médula ósea en los últimos 5 años o trasplante de órganos sólidos (como receptor) y uso de agentes inmunosupresores.

12. Hipersensibilidad conocida a TAK-505 o a cualquier excipiente (acetato, arginina, histidina, metionina o polisorbato 80) contenido en el fármaco o la formulación diluyente, o hipersensibilidad conocida a tocilizumab.

13. Diagnosticado con una segunda neoplasia invasiva primaria que no está en remisión durante ≥3 años.

Las excepciones incluyen:

1. Cáncer de piel no melanoma

2. Carcinoma in situ del cuello uterino

3. Melanoma en situ resecado

4. Neoplasias consideradas indolentes y que nunca requirieron terapia. Esto no incluye los linfomas.

5. Otros, previa consulta y aprobación del patrocinador.

14. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o positivo para la hepatitis B o C, según se define a continuación:

1. Serología positiva para el VIH.

2. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo.

3. Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo.

15. Recibió las terapias previas siguientes antes del inicio previsto de TAK-505: 1. Quimioterapia citotóxica, inhibidores de moléculas pequeñas, terapia celular, radioterapia, procedimiento de radiología intervencionista o terapias experimentales similares dentro de los ≤2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

2. Anticuerpos monoclonales, incluidos los inhibidores del punto de control PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab y nivolumab), conjugados anticuerpo-fármaco, radioinmunoconjugados o terapias similares dentro de los ≤4 semanas.

3. Cualquier tratamiento anti-PD-L1, incluidos los inhibidores del punto de control PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab y durvalumab) y los conjugados anticuerpo-fármaco, dentro de los 120 días.

4. No se ha recuperado al grado 1 o a la línea de base, o se ha establecido como secuela de todos los efectos tóxicos de la terapia previa (excepto alopecia, neuropatía o endocrinopatías autoinmunes con terapia de reemplazo endocrino estable, o parámetros de médula ósea [se permite cualquiera de grado 1/2 si está directamente relacionado con la afectación de la médula ósea]).

16. Uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores, de forma concurrente o dentro de los 14 días de la administración de TAK-505, excepto por:

a) Corticosteroides tópicos, intranasales, inhalados, oftálmicos o intraarticulares. b) Dosis fisiológicas de esteroides de reemplazo (por ejemplo, para insuficiencia suprarrenal).

c) Premedicación con esteroides para reacciones de hipersensibilidad y uso antiemético. d) Dosis estable de esteroides (establecida durante ≥28 días antes de la primera dosis de TAK-505) para metástasis cerebrales tratadas previamente. La dosis de corticosteroides el día 1 del ciclo 1 (C1D1) debe ser ≤15 mg/día de prednisona o equivalente.

17. Cirugía mayor o lesión traumática dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis de la intervención del ensayo.

18. Heridas no cicatrizadas de cirugía o lesión.

19. Cualquier condición médica o psiquiátrica o enfermedad preexistente, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que sugiera razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco experimental o que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo o comprometa la capacidad de proporcionar un consentimiento informado por escrito.

20. Tiene un resultado positivo en la prueba de embarazo en suero durante el período de selección o un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina el día 1 antes de la primera dosis de la intervención del ensayo.

21. Es capaz de amamantar, pero no está de acuerdo en suspender la lactancia materna desde la primera dosis de la intervención del ensayo hasta 180 días después de la última dosis de la intervención del ensayo.

22. Es una persona con potencial de fertilidad (POCBP), pero no está de acuerdo en utilizar al menos 1 forma de anticoncepción altamente eficaz y 1 método de anticoncepción de barrera (preferiblemente un preservativo masculino) hasta 180 días después de la última dosis de la intervención del ensayo. Los métodos anticonceptivos pueden considerarse altamente eficaces si pueden lograr una tasa de fracaso inferior al 1% por año cuando se utilizan de forma constante y correcta.

23. Es de sexo masculino y fértil, y tiene parejas con potencial de fertilidad, pero no está de acuerdo en utilizar una anticoncepción de barrera eficaz, es decir, un preservativo, combinado con al menos otra forma de anticoncepción aceptable desde la firma del ICF principal hasta al menos 180 días después de la última dosis de la intervención del ensayo.

24. No está de acuerdo en abstenerse de donar gametos desde la firma del ICF principal hasta 180 días después de la última dosis de la intervención del ensayo.

25. Es un empleado del centro del ensayo, un miembro de la familia inmediata de un empleado del centro (por ejemplo, cónyuge, padre, hijo y hermano), o tiene una relación de dependencia con un empleado del centro del ensayo que participa en la realización de este ensayo o puede dar su consentimiento bajo coacción.

26. Se considera que es vulnerable, según lo definido por las regulaciones locales y si la exclusión es requerida por las regulaciones locales. Los ejemplos son las personas bajo la custodia de la justicia, las personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, las personas que reciben atención psiquiátrica sin su consentimiento, las personas ingresadas en un centro de salud o social con fines distintos a la investigación, las personas mayores de edad que están sujetas a una medida de protección legal (tutela o curatela) y las personas que no pueden expresar su consentimiento.

27. No puede o no está dispuesto a cumplir con las visitas al centro y los procedimientos descritos en el protocolo del ensayo.

28. No está dispuesto a proporcionar un consentimiento informado/asentimiento apropiado para la edad.

29. Prolongación basal del intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QT corregido [QTc] ≥480 ms, antecedentes de síndrome congénito de QT largo o torsades de pointes). Si los pacientes están tomando medicamentos que se sabe que prolongan el QTc en el momento de la selección, los pacientes pueden continuar tomando estos medicamentos siempre que su QTcF basal sea <480 ms y estén recibiendo dichos medicamentos. Los participantes no pueden comenzar a usar dichos medicamentos el C1D1.