Eficacia de tunlametinib en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-EGFR en pacientes con tumores gastrointestinales avanzados con mutaciones en RAS.

Criterios de inclusión:

1. Firma del consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el estudio;

2. Edad > 18 años, tanto hombres como mujeres;

3. Pacientes con cáncer de páncreas avanzado o cáncer colorrectal avanzado confirmado histológica o patológicamente, que hayan fracasado con la terapia estándar;

4. Pruebas genéticas que demuestren una mutación de RAS;

5. Al menos una lesión medible según la evaluación RECIST v1.1;

6. Estado funcional ECOG: 0-1;

7. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

8. La función de los órganos principales debe cumplir los siguientes requisitos:

• Hemograma: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 80 g/L; Estos parámetros hematológicos deben mantenerse sin necesidad de G-CSF, transfusiones de plaquetas o TPO, transfusiones de sangre o terapia de soporte con eritropoyetina 14 días antes de la primera dosis.
• Función hepática y renal: Creatinina sérica (SCr) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN); Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el LSN; Proteínas en orina <2+; si las proteínas en orina ≥2+, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe mostrar proteínas ≤1 g;
• Creatina quinasa (CK) ≤ 1,5 × LSN

9. Función de coagulación normal sin sangrado activo ni trastornos trombóticos: Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;

10. Las pacientes no esterilizadas quirúrgicamente o las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo aprobado médicamente (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, preservativo) durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después del tratamiento. Las pacientes no esterilizadas quirúrgicamente en edad fértil deben tener pruebas de hCG sérica o urinaria negativas en un plazo de 7 días antes de la inclusión en el estudio y no deben estar amamantando. Los sujetos varones que no estén esterilizados quirúrgicamente o que estén en edad reproductiva deben consentir que su pareja utilice un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.

11. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral;

12. Los sujetos deben participar voluntariamente en este estudio, demostrar una buena adherencia y cooperar con el seguimiento de la seguridad y la supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Contraindicaciones conocidas que afecten a la elección del fármaco terapéutico por parte del investigador (según la información más reciente del prospecto del fármaco);

2. Recepción de cualquier otro tratamiento experimental en un plazo de 4 semanas antes del inicio de la administración del estudio;

3. Cirugía mayor (excluyendo biopsias o procedimientos menores ambulatorios, como la colocación de un acceso vascular) o traumatismo grave en un plazo de 4 semanas antes de la primera administración, o cirugía mayor programada en un plazo de 30 días después de la primera administración (según lo determine el investigador);

4. Presencia de derrames en el tercer espacio clínicamente sintomáticos (por ejemplo, derrame pleural masivo o ascitis) que no puedan controlarse mediante drenaje u otros métodos;

5. Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas, metástasis meníngeas o compresión de la médula espinal, excepto: metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas del SNC progresivos atribuibles a lesiones cerebrales, sin necesidad de corticosteroides o fármacos antiepilépticos y confirmación por imagen de enfermedad estable durante ≥4 semanas); los pacientes que se sometan a radioterapia estereotáctica cerebral o cirugía pueden ser elegibles si no se observa progresión de la enfermedad en el cerebro durante un período de ≥3 meses;

6. Insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa con síntomas o afecciones cardíacas no controladas, como: (1) insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio en el último año; (4) arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención;

7. Antecedentes o presencia en la exploración de enfermedad retiniana, incluyendo: oclusión de la vena retiniana (OVR), oclusión de la arteria retiniana, vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, capilaropatía retiniana (enfermedad de Coats), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), etc.; Cribado de factores de riesgo de OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes hipercoagulables); enfermedades de la retina como la DEPR;

8. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluidos los pacientes con neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecte a las actividades de la vida diaria o que requiera intervención);

9. Tuberculosis (TB) activa conocida; sujetos con sospecha de TB activa que requieran investigación clínica para descartarla; infección activa por sífilis conocida;

10. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos, anticuerpos contra la sífilis (Anti-TP) positivos, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos con ARN del VHC positivo, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del VHB positivo (el HBsAg positivo requiere pruebas adicionales para el ADN del VHB, ADN del VHB ≥ 200 UI/ml o ≥ 10³ copias/ml);

11. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requieran intervención médica (inmunomoduladores o cirugía) en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento;

12. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;

13. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico u órgano;

14. Enfermedad infecciosa activa no controlada que requiera antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos en las 2 semanas anteriores a la primera administración, o fiebre inexplicable >38,5 °C durante la exploración/antes de la primera administración;

15. Alteraciones electrolíticas no corregibles (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia confirmada por bioquímica sérica);

16. Trastornos neuromusculares pasados o actuales asociados con niveles elevados de CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofias musculares, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis);

17. Eventos tromboembólicos arteriales o venosos que se produzcan en los 6 meses anteriores a la primera administración, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios, la hemorragia cerebral, el infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;

18. Presencia de várices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, absceso intraabdominal o antecedentes de hemorragia gastrointestinal aguda en los 6 meses anteriores a la primera administración; aparición de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 6 meses anteriores a la primera administración; exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el mes anterior a la primera administración;

19. Eventos hemorrágicos de grado 3 según la definición de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) en las 4 semanas anteriores a la primera dosis;

20. Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o trastornos de la coagulación; imagen de cribado que demuestre la invasión tumoral de los vasos principales o necrosis/cavitación significativa en la que el investigador considere que la participación puede suponer un riesgo de hemorragia;

21. Evidencia radiográfica o clínica actual de obstrucción gastrointestinal significativa;

22. Pacientes con antecedentes de otros cánceres en los últimos cinco años, excepto aquellos con carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel completamente curado, carcinoma cervical in situ y/o cualquier cáncer que haya sido curado sin evidencia de enfermedad o al menos cinco años consecutivos de estado libre de enfermedad;

23. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio;

24. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos establecidos, incluyendo epilepsia y demencia;

25. Que todas las toxicidades relevantes del tratamiento antineoplásico no hayan remitido a grado ≤1 (según la evaluación del NCI CTCAE V5.0) antes de la administración del fármaco del estudio;

26. Uso concomitante de otros agentes antineoplásicos para el tratamiento concomitante (los bisfosfonatos para las metástasis óseas son aceptables);

27. Afecciones concomitantes no controladas, incluyendo, entre otras, diabetes mellitus grave (glucemia en ayunas > 250 mg/dl o 13,9 mmol/L) u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico;

28. Administración de vacunas vivas o atenuadas en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio (Nota: si se incluye, los sujetos no deben recibir vacunas vivas durante el tratamiento del estudio ni en los 30 días posteriores a la última dosis del estudio);

29. Resultado positivo en la prueba de embarazo en mujeres en edad fértil (las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido al menos 12 meses de amenorrea para considerarse no fértiles); sujetos en edad reproductiva (incluidas las parejas femeninas de los sujetos varones) que tengan probabilidades de quedar embarazadas, que estén amamantando o que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio;

30. Pacientes que estén recibiendo actualmente medicamentos intravenosos u orales que estén prohibidos por el protocolo debido a sus efectos sobre las isoenzimas CYP (inductores o inhibidores potentes de CYP2C9 y CYP3A4) y que no puedan suspenderse al menos una semana antes del inicio del tratamiento del estudio y durante todo el período del estudio; pacientes que tomen medicamentos con un índice terapéutico estrecho metabolizados por CYP1A2;

31. Incapacidad para tragar cápsulas, o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar extrahepática o resección significativa del intestino delgado que puedan impedir una absorción adecuada del fármaco del estudio;

32. Otras afecciones consideradas no elegibles por el investigador. Por ejemplo, factores familiares o sociales que puedan comprometer la seguridad del sujeto o la recogida de datos y muestras.