Estudio de MCLA-129 en combinación con ensartinib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener entre 18 y 75 años (ambos inclusive), independientemente del sexo.
• Los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (incluidos, entre otros, el cáncer de pulmón no microcítico, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (sitio primario en la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe), el adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica, etc.) que no sean susceptibles de tratamiento curativo.
• Los sujetos deben tener amplificación de MET o sobreexpresión de MET, según lo confirmado por las pruebas realizadas por el laboratorio local o central. [La amplificación de MET para la cohorte 1 y la cohorte 3 se define como: número de copias de MET (CN) ≥ 5 mediante secuenciación de nueva generación (NGS); o número de copias del gen MET (GCN) ≥ 5 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). La amplificación de MET para la cohorte 2 se define como: número de copias de MET (CN) ≥ 3 mediante secuenciación de nueva generación (NGS); o número de copias del gen MET (GCN) ≥ 3 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). La sobreexpresión de MET se define como tinción 2+ o 3+ de ≥50% de las células tumorales en las muestras de tejido tumoral mediante inmunohistoquímica (IHC).]
• Para el estudio de fase I: los sujetos deben cumplir las siguientes condiciones: con progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento estándar después del tratamiento estándar, o evaluados por el investigador como no elegibles para la quimioterapia basada en platino (el tratamiento estándar para la población de pacientes incluida en cada cohorte puede referirse al de la cohorte del estudio de fase II).
• Para el estudio de fase II, cada cohorte se define de la siguiente manera:

Cohorte 1: Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado localmente o metastásico con amplificación de MET o sobreexpresión de MET confirmada. El tratamiento previo debe cumplir los siguientes criterios: 1) Si una prueba previa identificó una mutación sensibilizante de EGFR (deleción del exón 19 o mutación del exón 21 L858R), se deben cumplir los siguientes requisitos: a) Progresión de la enfermedad después del tratamiento con un inhibidor de EGFR de tercera generación y quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para la quimioterapia basada en platino por el investigador; o b) Progresión de la enfermedad después del tratamiento con un inhibidor de EGFR de primera o segunda generación con estado de mutación del gen T790M negativo o desconocido, seguido de progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para la quimioterapia basada en platino por el investigador. 2) Si una prueba previa identificó una mutación de EGFR no sensibilizante o una mutación de deleción del exón 14 de MET, se requiere la progresión de la enfermedad después del tratamiento con los inhibidores correspondientes y la quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para la quimioterapia basada en platino por el investigador. 3) Si no se identificaron otras alteraciones de genes impulsores en pruebas previas, se requiere la progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para la quimioterapia basada en platino por el investigador.

Cohorte 2: Pacientes con carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico (R/M) de cabeza y cuello (sitio primario en la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) con amplificación de MET o sobreexpresión de MET confirmada. Los pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia después del tratamiento previo con quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1/terapia con anticuerpos monoclonales anti-EGFR.

Cohorte 3: Cáncer gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado localmente o metastásico (incluido el carcinoma de células en anillo de sello, el adenocarcinoma mucinoso, el adenocarcinoma hepatoides) con amplificación de MET o sobreexpresión de MET detectada. El tratamiento previo debe cumplir los siguientes criterios: 1) Progresión de la enfermedad o intolerancia después del tratamiento con un régimen de quimioterapia que consiste en agentes a base de platino (cisplatino u oxaliplatino), paclitaxel/docetaxel y fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina o S-1), con o sin inhibidor de PD-1/PD-L1; 2) Para los pacientes con positividad para HER-2, se requiere la progresión de la enfermedad después del tratamiento con agentes anti-HER-2, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para el tratamiento anti-HER-2 por el investigador; 3) Para los pacientes con expresión de Claudin 18.2, se requiere la progresión de la enfermedad después del tratamiento con agentes anti-Claudin 18.2, o intolerancia a dicho tratamiento.

• Los sujetos en el estudio de fase I de exploración de dosis deben tener lesiones evaluables; otros sujetos (incluida la fase de retroceso de dosis en la fase I y la fase II) deben tener lesiones medibles según RECIST v1.1.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Se espera una supervivencia ≥ 3 meses.
• Deben tener una función orgánica adecuada (no haber recibido transfusión de sangre o uso de componentes sanguíneos o soporte con G-CSF en los 14 días anteriores a la prueba).
• Deben estar dispuestos y ser capaces de seguir el protocolo del ensayo y los procedimientos de seguimiento.
• Deben ser capaces de comprender la naturaleza del ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Sujetos con cáncer de pulmón no microcítico que hayan dado positivo para ALK en las pruebas genéticas realizadas por el laboratorio local o central.
• Los sujetos han recibido algún fármaco de investigación o agente antitumoral en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo), o algún medicamento tradicional chino o preparaciones de hierbas chinas con indicaciones antitumorales o efectos antitumorales definidos en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos que se hayan sometido a alguna cirugía mayor o radioterapia en los 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (se permite la radioterapia local paliativa si se administró al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
• Para los sujetos con cáncer de pulmón no microcítico, se requiere haber recibido más de dos líneas de quimioterapia sistémica; para los sujetos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, se requiere haber recibido más de tres líneas de tratamiento antitumoral sistémico (excluyendo la terapia de mantenimiento). Para los sujetos que hayan recibido terapia neoadyuvante/adyuvante (quimioterapia o radioterapia), si la recurrencia o la metástasis se produce durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, debe considerarse como tratamiento de primera línea.
• Uso previo de anticuerpos bispecíficos EGFR/c-Met o fármacos ADC.
• Los sujetos que requieran el uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco de investigación o durante el período del estudio.
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo no se han resuelto a grado 1 o inferior (criterios CTCAE 5.0) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto la alopecia.
• Los sujetos que hayan tenido otros cánceres en los últimos 3 años, excepto los cánceres que hayan sido claramente curados o que sean localmente curables, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el carcinoma in situ del cuello uterino o el carcinoma in situ de la mama.
• Cohorte 1: Pacientes con malignidad primaria del sistema nervioso central, o presencia de metástasis meníngeas, o presencia de compresión de la médula espinal, o riesgo de hemorragia cerebral, o metástasis cerebrales sintomáticas, o metástasis cerebrales inestables que requieran tratamiento con esteroides y/o deshidratación para reducir la presión intracraneal 2 semanas antes de la inclusión.

Cohortes 2 y 3: Los pacientes con metástasis cerebrales y/o meníngeas conocidas, o malignidades primarias del sistema nervioso central, están excluidos. Los sujetos con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) cerebral para descartar metástasis cerebrales.

• Sujetos con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente significativas, incluyendo, entre otras: Sujetos con tromboembolismo arterial, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los coágulos clínicamente insignificantes no obstructivos relacionados con el catéter no se consideran un criterio de exclusión. Los sujetos con antecedentes de otras trombosis venosas deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Sujetos con alguno de los siguientes antecedentes médicos en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica transitoria, bypass coronario o periférico (incluida la intervención coronaria) o cualquier síndrome coronario agudo.

Con intervalo QT corregido (QTcF) anormal en el electrocardiograma (ECG) en reposo durante el período de cribado, con la prueba repetida dos veces a un intervalo de 5 minutos, y con el promedio de los tres exámenes de ECG QTcF: ≥ 450 mseg para hombres y ≥ 470 mseg para mujeres. Diversas anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción, la morfología del ECG en reposo en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco de investigación, como bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo de tercer grado, bloqueo de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg, bigeminismo, trigeminismo, síndrome de preexcitación, elevación del segmento ST, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, etc.

Hipertensión mal controlada según el criterio de los investigadores (presión sistólica > 180 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg).

Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) (ver Apéndice 2) o hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco de investigación; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%.

Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo. Sujetos con cardiomiopatía, incluyendo cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva y miocarditis.

Sujetos con otras enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente significativas. * Pacientes con hepatitis B activa (HBsAg positivo y resultados cuantitativos de ADN-VHB en suero ≥ al límite inferior de detección, según los criterios del laboratorio local); positivos para anticuerpos anti-virus de la hepatitis C, anticuerpos anti-VIH o anticuerpos anti-Treponema pallidum (los pacientes con antecedentes de VHC que hayan completado el tratamiento antiviral y cuyos resultados de laboratorio muestren que la carga de VHC-ARN está por debajo del límite inferior de cuantificación son elegibles para la inscripción; y los pacientes con pruebas de título de sífilis negativas son elegibles para la inscripción).

• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia clínica actual de enfermedad pulmonar intersticial/neumonía, incluyendo, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial/neumonía inducida por fármacos, neumonitis por radiación o fibrosis pulmonar. Los pacientes que no puedan descartar una sospecha de neumonía/fibrosis pulmonar intersticial o una neumonía/inflamación pulmonar no infecciosa inestable mediante un examen de imagen durante el cribado no son elegibles para la inscripción.
• Pacientes con enfermedad o afección médica grave actual, incluyendo, entre otras, infecciones activas no controladas o mal controladas, derrame pleural o peritoneal no controlado, tuberculosis inestable u otros trastornos pulmonares, metabólicos o psiquiátricos clínicamente significativos.
• Pacientes con cáncer gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con signos de sangrado activo, enfermedades gastrointestinales (GI) activas o riesgo de perforación gastrointestinal (GI), u otras enfermedades que puedan interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco en investigación.
• Pacientes con encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de clase B o superior según Child-Pugh.
• Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en suero positiva dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento, mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos (hombres o mujeres) que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces o a planificar un embarazo durante todo el período de tratamiento y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (consulte el Apéndice 3 para obtener las pautas sobre la anticoncepción).
• Pacientes con antecedentes de alergia o sospecha de síntomas alérgicos al fármaco de estudio MCLA-129 o ensartinib o tartrazina (un colorante utilizado en las cápsulas de ensartinib de 100 mg) o cualquier otro componente o excipiente.
• Pacientes que, a juicio del investigador, presenten una mala adherencia, incapacidad o falta de voluntad para seguir el estudio y/o los procedimientos de seguimiento indicados en el protocolo, o que, por cualquier otro motivo, no sean adecuados para participar en este estudio.