AVA6103 en pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos seleccionados.

Criterios de inclusión:

1. El sujeto está completamente informado sobre el estudio y está dispuesto y es capaz de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Sujetos de ambos sexos, ≥18 años de edad.

3. Sujetos con los siguientes tumores que se informa que son FAP positivos, con confirmación histológica o citológica de una enfermedad localmente avanzada (irresecable) y/o metastásica progresiva que hayan recibido todos los tratamientos estándar o los tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), o que no sean elegibles para esos tratamientos, o que rechacen esos tratamientos.

1. Cáncer cervical/vulvar

2. Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)

3. Cáncer gástrico/de la unión gastroesofágica (GEJ)

4. Cáncer de páncreas ductal (CPD)

5. Cáncer colorrectal (CCR)

6. Cáncer de mama HR+

4. Tiene una esperanza de vida de ≥3 meses, según el criterio del investigador.

5. Tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Se ha recuperado de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier radioterapia, quimioterapia o procedimiento quirúrgico previo (debe haberse resuelto a CTCAE Grado ≤1 o haber vuelto a la línea de base, lo que sea mayor. Las excepciones incluyen la alopecia y la neuropatía periférica, que pueden ser hasta el Grado 2 de la CTCAE).

7. Tiene una función hematológica adecuada (se aplica solo a los sujetos que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los sujetos que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable):

1. Recuento absoluto de neutrófilos de ≥1,5 × 109 células/L. Los sujetos con neutropenia étnica benigna documentada pueden ser incluidos con un recuento absoluto de neutrófilos de ≥1,0 × 109 células/L.

2. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

3. Recuento de plaquetas de ≥100.000/µL.

4. Relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 veces el LSN, excepto para los sujetos que están tomando anticoagulantes de acción directa.

8. Tiene una función hepática adecuada:

1. Bilirrubina total 1,5 × LSN (excepto para los sujetos con síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas que deben tener una bilirrubina total <3 × LSN).

2. AST y ALT ≤2,5 × LSN (en sujetos con metástasis hepáticas, se permite <5 × LSN).

9. Tiene una función renal adecuada, definida por una depuración de creatinina ≥60 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

10. Las mujeres en edad fértil y las mujeres que han tenido ≤2 años de amenorrea después del inicio de la menopausia deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1.

11. Requisitos de anticoncepción:

1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fallo del índice de Pearl <1% por año) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

2. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos aceptables (tasa de fallo del índice de Pearl <1% por año), incluido un método de barrera (con o sin espermicida) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

3. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, incluidos los requisitos de cualquier toma de muestra de sangre para estudios farmacocinéticos (PK) y biopsia tumoral, y acepta regresar a la clínica para las visitas y exámenes de seguimiento.

1. Para los sujetos en la fase 1a o 1b, la biopsia tumoral durante el tratamiento es opcional.

Criterios de exclusión:

1. Tiene metástasis activas o sospechosas en el sistema nervioso central (SNC), según lo determine el investigador. Los sujetos aún pueden ser elegibles si las metástasis del SNC se tratan definitivamente con radioterapia, el sujeto está asintomático, no requiere corticosteroides (la prednisona o el equivalente deben ser de 10 mg/día o menos) y ha tenido una nueva imagen no menos de 4 semanas después de completar la radioterapia para documentar la estabilidad.

2. Sujetos que tienen antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna activa (que requiera tratamiento) (excepto cualquier carcinoma in situ, carcinoma de piel no melanoma y cáncer de próstata temprano con un antígeno prostático específico normal) dentro de los 2 años posteriores al inicio del estudio.

3. Tiene una enfermedad concomitante significativa y no controlada que pueda afectar el cumplimiento del protocolo.

4. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente inestable/no controlada (incluidas, entre otras, cardiopulmonar, renal, metabólica, hematológica o psiquiátrica) distinta de su neoplasia maligna primaria, que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad del sujeto o interfiera con las evaluaciones, los procedimientos o la finalización del estudio.

5. La infección conocida se define como:

1. Infección por VIH definida como: una infección que define el SIDA dentro de los 12 meses del día 1 previsto del estudio. Los sujetos que están en tratamiento antirretroviral y que no han estado en tratamiento antirretroviral durante ≥4 semanas y que tienen una carga viral >400 copias/mL antes del día 1 del estudio.

2. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) definida como: una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG) positiva en el cribado. Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como una prueba de HBsAG negativa y una prueba de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B positiva) son elegibles. Los sujetos positivos para el anticuerpo del VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

3. VHB crónico (HBsAG positivo, ADN del VHB indetectable o bajo y ALT normal).

4. Sujetos con enfermedad activa que no están en tratamiento o que no han iniciado el tratamiento antirretroviral antes del día 1 del estudio.

5. Sujetos con infección por VHC no tratada o que no han completado el tratamiento para la infección por VHC.

6. Sujetos con infección por VHC tratada, pero con una carga viral de VHC por encima del nivel de cuantificación.

7. Tiene una infección grave (que requiere tratamiento con antibióticos por vía intravenosa) dentro de los 21 días previos al día 1 del ciclo 1, incluido, entre otros, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.

6. Tiene cualquier otra enfermedad activa clínicamente significativa, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico, alteración del estado mental, hallazgo en el laboratorio clínico o sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindicaría el uso de un fármaco de investigación, en opinión del investigador.

7. Ha tenido una cirugía mayor dentro de los 21 días previos al día 1 del ciclo 1 (excluidas las biopsias) o prevé la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.

8. Es una mujer embarazada o en período de lactancia.

9. Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AVA6103 o a cualquier excipiente del producto o a otros inhibidores de la topoisomerasa I (TOP1).

10. Ha recibido terapia investigacional previa (definida como un tratamiento para el cual no existe una indicación aprobada por una autoridad reguladora) dentro de los 5 semividas o 28 días (lo que sea más corto) del día 1 del ciclo 1.

11. Ha recibido cualquier terapia antitumoral aprobada, incluido el tratamiento con quimioterapia u hormonal, dentro de los 14 días (o 5 semividas, lo que sea más corto) previos al día 1 del ciclo 1, con la siguiente excepción:

1. Está previsto que se realice el tratamiento durante el estudio o se ha realizado dentro de los 14 días (o 5 semividas, lo que sea más corto) previos al día 1 del ciclo 1.

2. Sujetos que han recibido un anticuerpo monoclonal.

12. Actualmente está tomando St. John's Wort, cualquier fármaco que sea un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP1A2, CYP2D6 o la P-glucoproteína (P-gp), como ketoconazol, nifedipino, eritromicina y fentanilo.

13. Fármacos que son inhibidores potentes de la proteína de resistencia múltiple (MRP) 2, MRP3 o MRP4.

14. Está previsto que se realice el tratamiento durante el estudio con cualquier fármaco que sea un sustrato sensible de CYP3A4 o polipéptido de transporte de aniones orgánicos (OATP) 1B3, y/o donde estos fármacos estarán en la circulación sistémica al inicio del día 1 del ciclo 1. Para este protocolo, esto significa que el fármaco no debe utilizarse dentro de las 5 semividas (o 5 días, lo que sea más largo) antes del día 1 del ciclo 1 de AVA6103 y durante el tratamiento del estudio.

15. Ha recibido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o una transfusión de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1.

16. Ha recibido radioterapia dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1, excepto la radioterapia paliativa de campo limitado, que requiere un período de espera de al menos 7 días.

17. Ha recibido una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos al día 1 del ciclo 1. Nota: Si se administra una vacuna contra el COVID-19, debe hacerse >96 horas antes de la administración de AVA6103. Para la fase de escalada de dosis, debe administrarse después de la finalización del período de DLT.

18. Intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms demostrado por al menos dos ECG únicos ≥30 minutos de diferencia.