Fruquintinib más un inhibidor de puntos de control, en combinación o de forma secuencial, junto con TAS-102 en pacientes con cáncer colorrectal que han progresado tras recibir una terapia estándar de segunda línea: un estudio prospectivo, multicohorte, unicéntrico, de fase Ib/II.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe estar completamente informado sobre este estudio y haber firmado voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
• Edad entre 18 y 75 años (inclusive).
• Cáncer colorrectal metastásico irresecable confirmado histológicamente.
• Estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR) confirmado como pMMR (proficiente), sin pérdida de proteínas, según lo determinado por: prueba de PCR que muestre microsatélites estables (MSS) o inestabilidad microsatelital baja (MSI-L), O inmunohistoquímica (IHC) que demuestre una expresión intacta de las proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) (incluidas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).
• El paciente debe haber fallado o ser intolerante a dos líneas previas de terapia sistémica estándar para el cáncer colorrectal metastásico.
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
• Índice de masa corporal (IMC) ≥18 kg/m².
• Esperanza de vida ≥3 meses.
• Función orgánica adecuada, según se define a continuación (no se permiten componentes sanguíneos ni factores de crecimiento dentro de los 14 días previos a la inclusión):
• Función hematológica:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L;
• Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥4,0 × 10⁹/L;
• Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥90 g/L;
• Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × LSN;
• Función renal: nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina (Cr) ≤1,5 × LSN; aclaramiento de creatinina (ACr) ≥50 ml/min;
• Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%; intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) <470 ms;
• Función de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN; tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN.
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
• El paciente debe mostrar buena adherencia y estar dispuesto a cooperar con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio o los procedimientos del estudio.
• Tratamiento previo con TAS-102 (trifluridina/tipiracilo).
• Tratamiento previo con inhibidores de VEGFR.
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios.
• Uso concomitante de cualquier otro fármaco en investigación o participación en otro ensayo clínico con tratamiento con fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Vacunación con vacunas inactivadas dentro de las 4 semanas previas a la inclusión o vacunación planificada durante el período del estudio.
• Cirugía mayor, lesión traumática grave, fractura o úlcera dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Transfusión de sangre, productos sanguíneos o factores hematopoyéticos (como albúmina, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], etc.) dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Abuso de alcohol o drogas dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Cualquier factor que afecte a la administración de fármacos por vía oral.
• Presencia concomitante de cualquiera de las siguientes condiciones:
• Hipertensión no controlada, enfermedad coronaria, arritmia o insuficiencia cardíaca.
• Infección concurrente grave no controlada que cause discapacidad.
• Proteinuria ≥2+ (1,0 g/24 h).
• Evidencia o antecedentes de tendencia al sangrado dentro de los 2 meses previos a la inclusión, independientemente de la gravedad.
• Eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 12 meses previos al primer tratamiento, como accidente cerebrovascular (incluido el accidente isquémico transitorio, etc.).
• Infarto de miocardio agudo, síndrome coronario agudo o cirugía de bypass coronario (CABG) dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento.
• Fractura o heridas que no cicatrizan a largo plazo.
• Disfunción de la coagulación, tendencia al sangrado o tratamiento anticoagulante actual.
• Evidencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o acompañada de derrame pleural maligno o ascitis graves.
• Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la inclusión, excepto el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel después de una cirugía curativa, o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Trasplante alogénico de médula ósea u órgano previo.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
• Toxicidades no resueltas mayores que CTCAE v5.0 Grado 1 de la terapia antitumoral previa, excluyendo la alopecia, la linfopenia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤Grado 2.
• Cualquier otra enfermedad, anomalía metabólica clínicamente significativa, anomalía en el examen físico o anomalía de laboratorio que, a juicio del investigador, sugiera razonablemente que el paciente tiene una condición inadecuada para el uso del fármaco del estudio (por ejemplo, convulsiones epilépticas que requieran tratamiento), o que afectaría a la interpretación de los resultados del estudio, o que pondría al paciente en alto riesgo.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier paciente que el investigador considere inadecuado para la inclusión en este estudio.