Un estudio clínico de iparomlimab y tuvonralimab en combinación con fruquintinib y radioterapia heterogénea, en comparación con fruquintinib como tratamiento de tercera línea y en líneas posteriores para el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de entre 18 y 75 años (inclusive).
• Cáncer colorrectal primario en estadio IV confirmado histológica o citológicamente.
• No más de 5 lesiones oligometastásicas, con metástasis que generalmente se limitan a uno o unos pocos órganos específicos (por ejemplo, hígado, pulmón, etc.), y las lesiones metastásicas se consideran adecuadas para la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) según el criterio del investigador.
• Fracaso de al menos 2 líneas de tratamiento estándar previas (basado en fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecano, bevacizumab, cetuximab).

Nota: Se permite la terapia adyuvante/neoadyuvante. Si la recurrencia ocurre durante la terapia adyuvante/neoadyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización, la terapia adyuvante/neoadyuvante se considerará como la primera línea de tratamiento para la enfermedad avanzada.

• Al menos una lesión extracraneal medible que cumpla con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).
• Se permite la radioterapia previa, pero debe ser al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio. Además, las lesiones seleccionadas para la radioterapia y las lesiones evaluables en este estudio deben estar sin tratar con radioterapia, y la radioterapia previa no debe afectar la dosis de tejido normal de la radioterapia en este estudio. (Nota: Si se recibió radioterapia antes de la inclusión, se deben proporcionar datos detallados de los parámetros relacionados con la radioterapia).
• Si un sujeto se ha sometido a cirugía, debe haberse recuperado por completo de las toxicidades y complicaciones de la intervención quirúrgica antes del inicio del tratamiento, y la inclusión se considerará solo después de que la herida haya cicatrizado por completo.
• Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Esperanza de supervivencia de ≥12 semanas.
• Función orgánica adecuada (sin uso de ningún componente sanguíneo o factores de crecimiento celular dentro de las 2 semanas previas a la inclusión), que cumpla con los siguientes requisitos:

1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥4,0 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.

2. Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 × el límite superior de lo normal (ULN). Si el nivel de bilirrubina total sérica es >1,5 × ULN, el nivel de bilirrubina directa debe ser ≤ULN; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × ULN (hasta 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas).

3. Función renal: nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × ULN (con una tasa de depuración de creatinina (CCr) ≥50 mL/min).

4. Función cardíaca: función cardíaca normal con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≥50%.

5. Función de coagulación: relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 × ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 × ULN.

• Los pacientes de ambos sexos en edad fértil deben utilizar voluntariamente métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, como la doble protección con barrera, preservativos, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, etc. Se considerará que todas las pacientes están en edad fértil a menos que tengan menopausia natural, menopausia artificial o esterilización (por ejemplo, histerectomía, anexectomía bilateral, irradiación ovárica, etc.).

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con anti-PD-1/PD-L1, agentes anti-CTLA-4 u otros agentes inmunoterapéuticos en investigación.
• Enfermedades autoinmunes graves, incluidas la enfermedad inflamatoria intestinal activa (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, etc.).
• Enfermedad pulmonar intersticial sintomática o neumonitis infecciosa/no infecciosa activa.
• Factores de riesgo de perforación intestinal: diverticulitis activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI), cáncer abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas; sin embargo, se pueden incluir pacientes con tumores localizados curados, como el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer superficial de vejiga, el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.
• Pacientes que planean someterse o que se hayan sometido previamente a un trasplante de órganos o de médula ósea alogénica.
• Ascitis moderada a grave clínicamente significativa que requiera paracentesis o drenaje terapéutico, o puntuación de Child-Pugh >2 (excepto por ascitis mínima detectada radiológicamente sin síntomas clínicos); derrame pleural o pericárdico moderado o grande no controlado.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o tendencia hemorrágica definida dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo: várices esofagogástricas de alto riesgo o graves, lesiones ulcerosas locales activas, prueba de sangre oculta en heces persistentemente positiva. (Se pueden volver a analizar los pacientes con prueba de sangre oculta en heces positiva en la línea de base; si sigue siendo positiva, se requiere esofagogastroduodenoscopia (EGD). Se excluyen los pacientes con evidencia de várices de riesgo de sangrado en la EGD).
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos conocidos (por ejemplo, coagulopatía) o tendencia trombótica como hemofilia; uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o inyectables de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. (Se permite el uso profiláctico de aspirina de baja dosis o heparina de bajo peso molecular).
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día, dosis antiplaquetaria máxima), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel (≥75 mg) o cilostazol.
• Eventos trombóticos o embólicos dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc.
• Infección activa, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, angina inestable o arritmia no controlada.
• Cualquier anomalía física o de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda interferir con los resultados del estudio o aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento, u otras afecciones médicas no controladas.
• Pacientes que requieran radioterapia paliativa urgente o cirugía de emergencia (compresión de la médula espinal, herniación cerebral, fractura patológica), según lo determine el investigador.
• Pacientes que estén amamantando o mujeres embarazadas.
• Trastornos inmunodeficientes congénitos o adquiridos, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre alogénicas.
• Pacientes con trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias o problemas sociales que afecten al cumplimiento, según lo determine el médico tratante.
• Se excluye la infección activa, incluida la tuberculosis activa. Se pueden incluir pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) si la enfermedad está estable después de la terapia antiviral.
• Administración de vacunas atenuadas vivas dentro de los 30 días previos a la inclusión. (Nota: La mayoría de las vacunas antigripales inyectables están inactivadas y se permiten; las formulaciones intranasales suelen ser atenuadas vivas y están prohibidas).
• Síntomas o enfermedades cardíacas mal controlados, incluyendo:

1. Insuficiencia cardíaca de la Clase ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o LVEF <50% en la ecocardiografía;

2. Angina inestable;

3. Infarto de miocardio dentro del año previo al inicio del tratamiento del estudio;

4. Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento o intervención;

5. Intervalo QTc >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) calculado mediante la fórmula de Fridericia. (Si el QTc es anormal, se pueden realizar y promediar tres mediciones consecutivas a intervalos de 2 minutos).

• Hipertensión no controlada adecuadamente con terapia antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg, según el promedio de ≥2 mediciones). Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular grave dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente).
• Herida grave, no cicatrizante o dehisciente, úlcera activa o fractura no tratada.
• Cirugía importante (excepto procedimientos diagnósticos) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o cirugía importante prevista durante el período del estudio.
• Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte a la absorción gastrointestinal.
• Antecedentes de obstrucción intestinal o signos/síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, incluida la obstrucción parcial relacionada con la enfermedad subyacente que requiere hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
• Los pacientes que presenten obstrucción parcial, síndrome de obstrucción o signos/síntomas de íleo en el diagnóstico inicial pueden ser incluidos si recibieron un tratamiento definitivo (quirúrgico) que resultó en la resolución de los síntomas.
• Evidencia de aire libre intraabdominal no explicado por una paracentesis o cirugía reciente.
• Enfermedad metastásica que afecte a las vías respiratorias o vasos principales (por ejemplo, la oclusión completa de la vena porta principal o la vena cava debido a la invasión tumoral está excluida; la vena porta principal se define como la confluencia de las venas esplénica y mesentérica superior y su bifurcación en las ramas intrahepáticas derecha e izquierda) o masa mediastínica central grande (<30 mm desde la carina).
• Antecedentes de encefalopatía hepática.
• Neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual; antecedentes de neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar que requieran tratamiento con corticosteroides; fibrosis pulmonar, neumonía en organización (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonitis relacionada con fármacos, neumonía idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado con función pulmonar gravemente alterada. (Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación). Tuberculosis activa.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia (incluida, entre otras, hepatitis autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo). Se pueden incluir pacientes con hipotiroidismo controlado que requieran solo terapia de reemplazo hormonal. Se pueden incluir pacientes con enfermedades de la piel que no requieran terapia sistémica (vitiligo, psoriasis, alopecia), diabetes mellitus tipo 1 controlada con insulina o asma infantil en remisión completa sin intervención en la edad adulta. Se excluye el asma que requiere intervención médica con broncodilatadores.
• Uso de agentes inmunosupresores o corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) con fines inmunosupresores dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Conocida hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal o terapia dirigida antiangiogénica.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo, entre otras, hospitalización por infección, bacteriemia o neumonía grave; antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. (Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles).
• Pacientes con cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda afectar los resultados del estudio o provocar la interrupción prematura, como alcoholismo, abuso de drogas, otras comorbilidades graves (incluidos trastornos psiquiátricos), anomalías de laboratorio significativas o problemas familiares/sociales que comprometan la seguridad del paciente, serán excluidos.