Radioterapia neoadyuvante de corta duración, seguida de una combinación de disitamab vedotina, sintilimab y capecitabina en el cáncer colorrectal localmente avanzado con expresión de HER2.

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, pueden firmar el formulario de consentimiento informado y demuestran un buen cumplimiento.

2. Los sujetos tienen entre 18 y 75 años de edad (en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado), independientemente del género.

3. Los sujetos presentan un diagnóstico de cáncer colorrectal localmente avanzado confirmado por histología y/o citología, con el borde inferior del tumor a ≤10 cm del borde anal. Según la 8ª edición de los criterios AJCC, la enfermedad se diagnostica como localmente avanzada. Basándose en la ecografía endoscópica o en las exploraciones tomográficas o de resonancia magnética con contraste (combinadas con una exploración laparoscópica diagnóstica si es necesario), el estadio cTNM es T3-4N+, y los sujetos aceptan someterse a una resección total del mesorrecto.

4. El tumor se encuentra a ≤5 cm del borde anal y el sujeto necesita preservar el ano, o la resonancia magnética pélvica muestra características de alto riesgo (cumpliendo una de las siguientes condiciones):

1) Estadio cT4a o cT4b en la tomografía computarizada. 2) Invasión vascular extramural (EMVI+). 3) Estadio clínico de los ganglios linfáticos (CN) cN2, que afecta a la fascia mesentérica. 4) Ganglios linfáticos laterales positivos.

5. Los sujetos no han recibido previamente tratamiento sistémico para la enfermedad actual, incluyendo radioterapia antitumoral, quimioterapia, inmunoterapia, etc.

6. Los resultados de la inmunohistoquímica confirman la expresión de HER2 (definida como IHC 1+, 2+, 3+).

7. La puntuación ECOG es de 0-1.

8. El tiempo de supervivencia estimado es ≥6 meses.

9. La función de los órganos principales es buena, cumpliendo los siguientes criterios:

10. En el análisis de rutina de sangre (sin transfusión de sangre y sin el uso de factores estimulantes de la hematopoyesis para corregir el estado en los 14 días anteriores): hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; plaquetas (PLT) ≥80 × 10⁹/L.

11. En el análisis bioquímico: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN; bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 × LSN; creatinina sérica (Cr) ≤1,5 × LSN, o tasa de depuración de creatinina ≥60 mL/min.

12. En términos de función de la coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), índice normalizado internacional (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN.

13. Según la evaluación ecográfica Doppler: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%.

14. El médico determina clínicamente que el sujeto tiene suficiente función orgánica.

15. Los sujetos en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y dentro de los 120 días posteriores al final del estudio. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de los 7 días antes de la inclusión en el estudio, y los sujetos no deben estar amamantando.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de una enfermedad maligna distinta del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis (excluyendo el carcinoma basocelular de la piel tratado de forma radical, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ resecado de forma radical).

2. Lesiones tumorales con tendencia al sangrado (por ejemplo, presencia de una lesión tumoral ulcerada activa con una prueba de sangre oculta en heces positiva, antecedentes de hematemesis o melena dentro de los 2 meses anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, que el investigador considere que presenta riesgo de sangrado gastrointestinal grave, etc.) o que hayan recibido una transfusión de sangre dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.

3. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.

4. Participación actual en un tratamiento de investigación clínica intervencionista, o haber recibido otros fármacos de investigación o utilizado dispositivos de investigación para el tratamiento dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

5. Exposición previa a las siguientes terapias: anti-HER2, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o fármacos dirigidos a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (incluyendo, entre otros, CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).

6. Tratamiento sistémico con medicamentos de la medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar la derrame pleural) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.

7. Aparición de una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se consideran tratamiento sistémico.

8. Recepción de tratamiento sistémico con glucocorticoides (excluyendo el spray nasal, los glucocorticoides inhalados o cualquier otra forma de inmunosupresión) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del estudio. Nota: El uso de dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente) está permitido.

9. Trasplante de órganos alogénicos conocido (excluyendo el trasplante de córnea) o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

10. Alergia conocida a los fármacos utilizados en este estudio.

11. Neuropatía periférica de grado 2 o superior.

12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos anti-VIH 1/2 positivos).

13. Sujetos con hepatitis B o hepatitis C activa (HBsAg positivo con título de ADN-HBV por encima del límite superior de lo normal; HCVAb positivo con título de ARN-HCV por encima del límite superior de lo normal).

14. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (ciclo 1, día 1). Nota: Se permite la administración de una vacuna inactivada inyectable contra la gripe estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, pero no se permite la administración de una vacuna contra la gripe atenuada administrada por vía intranasal.

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

16. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, como:

1. Anormalidades significativas y sintomáticas graves e incontrolables en el ritmo, la conducción o la morfología en un electrocardiograma en reposo, como bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de grado II o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular.

2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) de clase 2 o superior.

3. Cualquier trombosis, embolia o isquemia arterial (como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.

4. Mala control de la presión arterial (presión sistólica > 140 mmHg, presión diastólica > 90 mmHg).

5. Antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con glucocorticoides dentro del año anterior a la primera dosis, o presencia actual de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

6. Tuberculosis pulmonar activa.

7. Presencia de una infección activa o no controlada que requiera tratamiento sistémico.

8. Presencia de diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal u obstrucción gastrointestinal.

9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.

10. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L).

11. Análisis de orina que indica proteinuria ≥ ++ y confirmación de la cuantificación de la proteinuria en 24 horas > 1,0 g.

12. Pacientes con trastornos mentales que son incapaces de cooperar con el tratamiento.

13. Antecedentes, evidencia de enfermedad, tratamiento o valores anormales en las pruebas de laboratorio que puedan interferir con los resultados de las pruebas o impedir que el sujeto participe en el estudio durante todo el mismo, u otras situaciones que el investigador considere que hacen que el sujeto no sea apto para la inclusión. El investigador cree que existen otros riesgos potenciales que hacen que el sujeto no sea apto para este estudio.