NCT07514065
Cápsulas de TSL2109 en pacientes con tumores sólidos avanzados: seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar.
Descripción
En líneas celulares resistentes a palbociclib, TSL2109 reduce la expresión de proteínas relacionadas con el ciclo celular y de los reguladores de la síntesis ribosómica de la vía DYRK2 (RRS1, CDK2), y aumenta la expresión de p53, ejerciendo así efectos antitumorales sinérgicos y superando la resistencia a enzalutamida y palbociclib.
Como inhibidor de molécula pequeña con nuevos objetivos, estructura y mecanismo, TSL2109 bloquea la progresión del ciclo celular tumoral independientemente de la señalización hormonal. Los estudios preclínicos muestran que supera la resistencia a los inhibidores de AR, satisfaciendo las necesidades no cubiertas de los pacientes con cáncer de próstata que progresan después de la terapia con inhibidores de AR. También reduce la actividad de CDK2 y bloquea los mecanismos compensatorios de CDK4/6, revirtiendo la resistencia a los inhibidores de CDK4/6, proporcionando una nueva opción para las pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
Participantes, fase de escalada de dosis: pacientes con tumores sólidos avanzados, priorizando el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) y el cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
Fase de expansión de dosis:
Cohorte A/C: mCRPC; Cohorte B/D: cáncer de mama avanzado HR+/HER2-. Regímenes de tratamiento, ciclo C0 (3 días): dosis oral única en la mañana del día 1 en ayunas, seguida de una observación de 72 horas.
Ciclo C1 (28 días): administración oral diaria en ayunas (QD) durante 3 semanas, seguida de 1 semana de descanso. Los participantes pueden continuar el tratamiento si no hay DLT y existe un beneficio clínico potencial.
Se permite la escalada de dosis hasta un nivel tolerable preestablecido según el acuerdo entre el investigador y el patrocinador, si se tolera bien y es probable que sea beneficioso. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o una nueva terapia antitumoral. La fase de expansión de dosis utiliza el mismo régimen que C1.
Dosis omitida: administrar dentro de las 8 horas; omitir si se retrasa más de 8 horas. Notas: una vez que se determina la DTM, las dosis de los participantes que recibieron dosis superiores a la DTM se ajustarán a la DTM. Todas las dosis se administran por vía oral en condiciones de ayunas.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal (HER2)
| Fármaco / régimen | ORR | SLP (m) | Fase / n | Evidencia | Fuente |
|---|---|---|---|---|---|
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | 72% | 12.2 | Phase 3 / n=1523 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | 75% | 9.8 | Phase 3 / n=81 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| Quimioterapia + Anti-EGFR contexto de la diana | 79% | 9.3 | Phase 3 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | — | — | Phase 3 | 1 | PMID 40906970 · 2026 |
| Quimioterapia + Bevacizumab o Anti-EGFR contexto de la diana | 75% | 9.8 | Phase 3 / n=81 | 1 | PMID 40906970 |
| Quimioterapia + Anti-EGFR contexto de la diana | 79% | 9.3 | Phase 3 | 1 | PMID 40906970 |
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Edad ≥18 años.
2. Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, con fracaso de la terapia estándar previa, o sin terapia estándar disponible, o actualmente no aptos para la terapia estándar, y que no sean susceptibles de cirugía o radioterapia con intención curativa. Se dará prioridad a los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) y cáncer de mama avanzado HR+/HER2-.
3. (Fase de escalada de dosis) Al menos una lesión tumoral evaluable o medible según RECIST versión 1.1; (Fase de expansión de dosis) Al menos una lesión tumoral medible según RECIST versión 1.1 (las lesiones tumorales ubicadas en campos de radiación previos u otros sitios tratados localmente generalmente no se consideran lesiones medibles a menos que haya una progresión o persistencia clara tres meses después de la radioterapia).
4. Esperanza de vida ≥3 meses.
5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 a 1.
Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC):
Estado de castración en el cribado: (1) Actualmente en tratamiento con terapia de privación de andrógenos (ADT) con agonista/antagonista de la hormona liberadora de luteína (LHRH) o con antecedentes de orquiectomía bilateral. (2) Testosterona sérica total ≤1,7 nmol/L (50 ng/dL) en el cribado. Además, progresión documentada por uno o más de los siguientes tres criterios: ① Progresión del PSA definida como PSA >1 ng/mL con dos aumentos consecutivos >50% con respecto al valor basal con al menos 1 semana de diferencia; ② Progresión de la enfermedad del tejido blando según RECIST 1.1; ③ Progresión de la enfermedad ósea según PCWG3, definida como dos o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea. Se dará prioridad a los pacientes en última línea que hayan recibido inhibidores del receptor de andrógenos y hayan recibido quimioterapia o que sean intolerantes o se nieguen a la quimioterapia.
Cáncer de mama HR+/HER2-:
① Cáncer de mama HR-positivo, HER2-negativo confirmado histológica o citológicamente (determinado a partir de la muestra tumoral más reciente [primaria o metastásica] con confirmación histológica del estado HR+/HER2-. Para cumplir con los requisitos de la enfermedad HR+, el cáncer de mama debe expresar el receptor de estrógeno [ER], con o sin coexpresión del receptor de progesterona), cáncer de mama localmente avanzado o recurrente/metastásico en pacientes mujeres. ② Exposición previa a inhibidores de CDK4/6 (por ejemplo, abemaciclib, palbociclib, etc.).
Criterios de exclusión:
1. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeningeas clínicamente sintomáticas, u otra evidencia que indique metástasis del SNC o leptomeningeas no controladas, según el criterio del investigador, que se considere no apto para la inclusión.
2. Diagnóstico de otra neoplasia invasiva en los últimos 2 años, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado de forma radical o el carcinoma urotelial superficial, el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de próstata, el carcinoma papilar de tiroides, el carcinoma in situ de cuello uterino o el carcinoma in situ de mama.
3. Disfunción gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta, el transporte o la absorción de fármacos, como la incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no resuelta, afecciones gástricas no tratadas que requieren terapia con inhibidores de la bomba de protones a largo plazo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal, etc.
4. Imágenes (TC o RM) que muestren invasión tumoral de los principales vasos sanguíneos (por ejemplo, aorta, arterias/venas pulmonares, vena cava, etc.) con riesgo de sangrado evaluado.
5. Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis o fibrosis pulmonar, según el criterio del investigador, que se considere no apto para la inclusión.
6. Antecedentes de trombosis venosa profunda.