SHR-3821 en el cáncer colorrectal avanzado: un estudio exploratorio.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal no extirpable, recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

2. Pacientes de entre 18 y 75 años, de ambos sexos.

3. Fracaso de ≥2 líneas de tratamiento sistémico estándar previo, que debe haber incluido oxaliplatino, irinotecán y quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Los pacientes que no respondieron al tratamiento de primera línea son elegibles si el régimen de primera línea contenía los tres agentes quimioterapéuticos, o si mostraron intolerancia o falta de respuesta al oxaliplatino durante la terapia adyuvante. Los pacientes con tumores dMMR/MSI-H también deben haber fracasado al tratamiento con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1.

4. Esperanza de vida ≥3 meses.

5. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-1.

6. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1).

7. Función orgánica y de la médula ósea adecuada dentro de los 7 días previos a la primera dosis, según se define a continuación:

1. Hematología (sin transfusión ni soporte con factores de crecimiento en los 14 días anteriores): hemoglobina ≥90 g/L; recuento de plaquetas ≥100×10\^9/L; recuento de glóbulos blancos ≥3,5×10\^9/L; recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×10\^9/L.

2. Función hepática: bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas).

3. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

4. Coagulación: razón normalizada internacional ≤1,5 × LSN (o entre 2,0 y 3,0 si se encuentra en terapia anticoagulante con warfarina estable); tiempo de tromboplastina parcial activada y tiempo de protrombina ≤1,5 × LSN.

8. Los pacientes varones y las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 12 meses después de la última dosis. Las pacientes deben ser no lactantes y tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis.

9. Participación voluntaria, consentimiento informado firmado, buena adherencia y disposición para cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de otras neoplasias activas concurrentes distintas del tumor primario (excepto carcinoma basocelular curado de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer superficial de vejiga, carcinoma ductal in situ de la mama, carcinoma papilar de tiroides y tumores gastrointestinales confirmados como curados mediante resección endoscópica de la mucosa). Se permite el antecedente de neoplasia previa si la enfermedad ha sido curada durante ≥2 años.

2. Pacientes con metástasis no tratadas o activas en el sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeningea. Los pacientes son elegibles si han recibido terapia local, han tenido síntomas neurológicos estables durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis y no requieren corticosteroides o requieren ≤10 mg/día de prednisona (o equivalente).

3. Presencia de complicaciones graves en el sitio primario (p. ej., perforación, obstrucción, hemorragia masiva incontrolable).

4. Derrame pleural o pericárdico moderado a grande no controlado. Ascitis moderada o grave clínicamente sintomática (los pacientes con ascitis pequeña detectada solo por imagen sin síntomas clínicos son elegibles).

5. Las toxicidades y/o complicaciones de las intervenciones previas no se han resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión (excepto por las toxicidades que el investigador considere seguras y controlables, como alopecia, ≤ Grado 2 de neuropatía periférica).

6. Hipertensión no controlada o antecedentes de crisis hipertensiva.

7. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares significativas, que incluyen, entre otras:

1. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% dentro de los 28 días previos a la primera dosis.

2. Arritmia cardíaca grave o anomalías de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo atrioventricular de grado II-III.

3. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥II de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares/cerebrovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

4. Intervalo QTc promedio ≥450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres basado en dos mediciones de electrocardiograma (ECG) (QTcF=QT/RR\^0.33).

5. Eventos trombóticos arteriales/venosos, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

8. Cirugía mayor (definida como cirugía que requiere anestesia general y un período de recuperación de al menos 3 semanas) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (se permite la biopsia diagnóstica).

9. Tuberculosis activa o antecedentes de infección por tuberculosis activa dentro de los ≤48 semanas previos al cribado, independientemente del tratamiento.

10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o hallazgos radiográficos que sugieran EPI o que no permitan descartar EPI en el cribado; u otras enfermedades pulmonares moderadas a graves que afecten significativamente la función pulmonar.

11. Hepatitis B activa o hepatitis C activa (HBV DNA≥1x10\^3).

12. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo en la prueba del VIH, otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas o antecedentes de trasplante de órganos.

13. Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, que incluye, entre otras, bacteriemia o neumonía grave que requiere hospitalización; o infección activa de grado ≥2 según CTCAE que requiere terapia antibiótica sistémica dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.

14. Cualquier anomalía clínica o de laboratorio significativa que, a juicio del investigador, pueda afectar a la evaluación de la seguridad (p. ej., diabetes no controlada, enfermedad renal crónica, disfunción tiroidea, hipercolesterolemia mal controlada).

15. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier componente de los agentes de investigación.

16. Incapacidad para tragar los fármacos del estudio o afecciones que afecten a la administración y absorción de los fármacos (p. ej., diarrea crónica [incluida, entre otras, el síndrome del intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa], obstrucción intestinal).

17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes en edad fértil (hombres o mujeres con menos de 1 año desde la última menstruación) que no deseen utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

18. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio, interferir con la interpretación de los resultados del estudio o hacer que el paciente no sea adecuado para el estudio.