Estudio de ZE94-0605 en pacientes con tumores sólidos avanzados, con cohortes de expansión de dosis.

Criterios de inclusión:

1. Cohorte de escalada de fase 1:

Pacientes ≥ 18 años con tumor sólido avanzado, irresecable o metastásico confirmado por patología, refractario o intolerante a la terapia(s) existente(s) que se sepa que proporciona beneficio clínico para su enfermedad.

Cohorte de expansión de fase 1:

Pacientes ≥ 18 años con tumor sólido avanzado, irresecable o metastásico confirmado por patología, refractario o intolerante a la terapia(s) existente(s) que se sepa que proporciona beneficio clínico para su enfermedad o que la hayan rechazado y que presenten amplificación de CCNE1.

2. Estado funcional ECOG de 0-1.

3. Función orgánica adecuada, según se define por: aclaramiento de creatinina > 60 ml/min, AST/ALT < 3 veces el límite superior de la normalidad, bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert).

4. El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser de 1,5 x 109/L o más, y las plaquetas de 100 x 109/L o más.

5. Para las pacientes en edad fértil, deben estar dispuestas a abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método de anticoncepción recomendado en el protocolo desde la visita de selección hasta el final del período de tratamiento del estudio y durante 30 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio.

6. Para los pacientes en edad fértil que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método de anticoncepción recomendado en el protocolo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el final del período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio. Los hombres también deben abstenerse de donar esperma desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el final del período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio.

7. Disposición para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de fármacos, los estudios de imagen, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de neoplasia maligna alternativa, excepto por las siguientes: carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa sin tratamiento durante ≥ 2 años antes de la inclusión o que tenga una esperanza de vida de 24 meses y no requiera una terapia que dificulte la interpretación de los datos de este estudio. Los casos en los que esto ocurra deben discutirse con el médico responsable antes de la selección para la inclusión.

2. Hepatitis C, hepatitis B o VIH activos conocidos.

3. Embarazo o lactancia.

4. Participación concurrente en un ensayo de fármacos de investigación con una intención terapéutica, definida como terapia de estudio previa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.

5. Incapacidad para tolerar medicamentos orales, incluida la enfermedad sintomática que afecta significativamente la función gastrointestinal, como la enfermedad inflamatoria intestinal o la resección del estómago o del intestino delgado.

6. Pacientes que hayan recibido un agente de investigación (para cualquier indicación) dentro de 5 vidas medias del agente; si la vida media del agente es desconocida, los pacientes deben esperar 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Un agente de investigación es aquel para el cual no existe una indicación aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

7. Pacientes con factores psicológicos, familiares, sociales o geográficos, otra condición médica significativa, anomalías de laboratorio que de otro modo les impidan dar su consentimiento informado, seguir el protocolo, puedan dificultar el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento del estudio o que puedan dificultar la interpretación de los resultados del ensayo.

8. Se excluirán los pacientes con lo siguiente: enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca grave, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. No se deben incluir pacientes con comorbilidades médicas que impidan la evaluación de la seguridad de la combinación.

9. Se excluirán los pacientes con QTc mayor o igual a 470 ms, a menos que el paciente tenga un marcapasos. Los pacientes con bloqueo de rama derecha o izquierda incompleto o completo pueden participar si son autorizados por una evaluación cardiológica para la inclusión.