Quimioterapia neoadyuvante con CAPOX, con o sin pucotenlimab, más radioterapia selectiva para el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años.

2. Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.

3. El borde inferior del tumor se encuentra a ≤12 cm del borde anal.

4. Estadio clínico de cT3-4aN0M0 o cT1-4aN+M0 en el diagnóstico inicial.

Métodos de estadificación pretratamiento:

Requerido: tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen y resonancia magnética (RM) pélvica. Opcional: ecografía endorrectal o ultrasonografía transrectal. En pacientes con contraindicaciones para la RM, la estadificación puede realizarse mediante TC combinada con ecografía endorrectal o ultrasonografía transrectal.

5. Estado pMMR confirmado mediante inmunohistoquímica en muestras de biopsia colonoscópica obtenidas en el departamento de patología del centro de estudio, o estado MSS/MSI-L confirmado mediante pruebas genéticas (métodos basados en PCR o NGS).

6. Estado funcional ECOG de 0-1.

7. Participación voluntaria en el estudio con consentimiento informado por escrito.

8. No haber recibido tratamiento antitumoral previo para el adenocarcinoma rectal, incluyendo, entre otros, radioterapia, quimioterapia o cirugía.

9. Se espera una supervivencia de al menos 6 meses.

10. Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación:

1. Función hematológica: no se permite transfusión de sangre, factores de crecimiento hematopoyéticos, agentes elevadores de leucocitos, agentes elevadores de plaquetas o terapia anti-anemia dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10\^9/L Recuento de plaquetas ≥100 × 10\^9/L Hemoglobina ≥60 g/L

2. Función bioquímica: albúmina sérica ≥30 g/L Bilirrubina total ≤1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) ALT ≤2,5 × LSN AST ≤2,5 × LSN Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min

El CrCl puede calcularse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:

Masculino: CrCl = ((140-edad)×peso) / (72×creatinina sérica)

Femenino: CrCl = ((140-edad)×peso) / (72×creatinina sérica) × 0,85 Peso en kg; creatinina sérica en mg/mL. c. Función de coagulación: razón normalizada internacional (RNI) ≤1,5 d. Proteínas en orina: proteínas en orina ≤1+ en la tira reactiva. Si las proteínas en orina son ≥2+, se requiere una prueba de proteínas en orina de 24 horas, y los pacientes solo pueden ser incluidos si el resultado es <1 g/24 h.

11. En mujeres en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 72 horas antes del inicio del tratamiento del estudio, con un resultado negativo. Estas pacientes deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

12. Buena adherencia y disposición para cooperar con el seguimiento del estudio.

13. Aceptación de proporcionar muestras de sangre, orina, heces y tejido tumoral.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos:

1. Estadio clínico T4b.

2. Ganglios linfáticos pélvicos laterales positivos.

Los ganglios linfáticos pélvicos laterales positivos se definen como:

1. un diámetro en el eje corto ≥7 mm, o

2. un diámetro en el eje corto <7 mm con al menos dos características de imagen malignas, como intensidad de señal heterogénea, forma irregular o márgenes espiculados.

3. Incapacidad prevista para preservar el ano. Esto se define como la afectación del tumor de la línea dentada y la evaluación por parte de dos cirujanos colorrectales sénior de que la preservación del esfínter no es factible.

4. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años previos a la inclusión, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, neumonitis intersticial, uveítis, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, hipofisitis, vasculitis sistémica, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo o enfermedad del tejido conectivo mixto.

Los pacientes con vitíligo o asma infantil que se haya resuelto por completo y que no requiera intervención en la edad adulta pueden ser elegibles.

El asma que requiere terapia con broncodilatadores no está permitido. La terapia de reemplazo, como la tiroxina, la insulina o el reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia adrenal o hipofisaria, no se considera tratamiento sistémico.

5. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio a una dosis ≥10 mg/día equivalente de prednisona, o uso de otros agentes inmunosupresores, incluyendo, entre otros, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato o talidomida.

El uso de agentes inmunostimulantes, como el interferón o la interleucina-2, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis también está excluido.

6. Recepción de una vacuna viva o vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis, o planificación de la vacunación con dichas vacunas durante el período del estudio.

7. Terapia antibiótica de amplio espectro por cualquier vía dentro de los 30 días previos a la primera dosis.

8. Tratamiento antitumoral previo para el cáncer de recto, incluyendo radioterapia, quimioterapia, cirugía (excepto biopsia), inmunoterapia dual PD-1/CTLA-4, regorafenib o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa.

9. Presencia de enfermedad no resecable, incluyendo no resecabilidad relacionada con el tumor, no resecabilidad debido a contraindicaciones quirúrgicas o negativa a someterse a cirugía.

10. Infección por VIH, otros trastornos inmunodeficientes adquiridos o congénitos, o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico (excepto trasplante de córnea).

11. Hepatitis viral activa que cumpla alguno de los siguientes criterios:

antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN-HBV >10\^4 copias/mL (aproximadamente 2000 UI/mL) anticuerpo anti-HCV positivo con ARN-HCV >10\^3 copias/mL coinfección por HBV y HCV, definida como HBsAg positivo y ARN-HCV positivo

12. Antecedentes de otras neoplasias en los últimos 5 años o neoplasia concurrente, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino.

13. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje.

14. Tuberculosis activa conocida, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos u otras enfermedades, síntomas o signos que indiquen una función pulmonar gravemente deteriorada.

15. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.

16. Infección activa, fiebre inexplicable ≥38,5 °C dentro de los 7 días previos al tratamiento o recuento basal de glóbulos blancos >15 × 10\^9/L.

17. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa no controlada, incluyendo, entre otras:

insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50% angina inestable infarto de miocardio dentro del año previo a la aleatorización arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención intervalo QT corregido (QTc) >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres

18. Hipertensión no controlada adecuadamente con tratamiento antihipertensivo, definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg.

Los pacientes cuya presión arterial pueda controlarse por debajo de estos umbrales con tratamiento son elegibles.

Los antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva están excluidos.

19. Eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los 6 meses previos a la inclusión, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

20. Trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos conocidos, como hemofilia o disfunción de la coagulación.

21. Invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales, o hallazgos de imagen que sugieran una alta probabilidad de invasión vascular importante durante el período del estudio que pueda provocar una hemorragia fatal, según el criterio del investigador.

22. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos diagnósticos) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o una necesidad prevista de cirugía mayor durante el período del estudio distinta de la cirugía especificada en el protocolo.

23. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

24. Necesidad de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a largo plazo o a dosis altas (por ejemplo, aspirina ≥325 mg/día) o terapia anticoagulante.

25. Alergia conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier medicamento administrado en relación con este ensayo.

26. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales, o alergia o hipersensibilidad conocida a anticuerpos anti-PD-1, oxaliplatino, capecitabina o cualquiera de sus componentes.

27. Dificultad para tragar o incapacidad para tomar la medicación del estudio por vía oral.

28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

29. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio, afectar los resultados del estudio, aumentar el riesgo para el paciente o provocar la interrupción prematura del estudio, incluyendo, entre otras, abuso de alcohol, abuso de drogas, comorbilidades graves (incluyendo trastornos psiquiátricos), alteraciones significativas en los parámetros de laboratorio o factores familiares/sociales que afecten a la seguridad o la adherencia del paciente.