Un estudio comparativo de la farmacocinética, la seguridad y la inmunogenicidad de RPH-030 y Vectibix® en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo salvaje, como terapia de primera línea en combinación con FOLFIRI.

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado voluntariamente por el paciente.

2. Adenocarcinoma colorrectal metastásico verificado histológicamente (se dispone de los resultados documentados de los exámenes correspondientes; en caso de que no se disponga de los resultados de los exámenes anteriores, el diagnóstico se verificará en el laboratorio central durante la fase de selección, tras la recepción y evaluación de los resultados, antes de la aleatorización).

3. Consentimiento del paciente para someterse a una biopsia de cribado si no se dispone de muestras de tejido archivadas para la verificación del diagnóstico histológico.

4. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico (cCRM), ya sea metastásico de novo o recurrente con metástasis a distancia, que sean candidatos para la terapia de primera línea.

5. Estado RAS salvaje (WT).

6. ECOG 0-1.

7. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (los pacientes con una única lesión ósea medible no son elegibles).

8. Ausencia o resolución de los efectos tóxicos de la terapia previa (neoadyuvante/adyuvante) o complicaciones quirúrgicas a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0, excepto los eventos adversos crónicos/irreversibles que no afecten al perfil de seguridad del tratamiento del estudio (por ejemplo, alopecia).

9. Magnesio sérico ≥ 0,66 mmol/L, calcio total ≥ 2,15 mmol/L y potasio ≥ 3,5 mmol/L en el momento de la aleatorización.

10. Esperanza de vida de ≥ 13 semanas a partir del momento de la aleatorización (según el criterio del investigador).

11. Acuerdo de las pacientes en edad fértil para abstenerse de las relaciones sexuales o utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la fecha de la firma del FCI, durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de FOLFIRI y 2 meses después de la última infusión de panitumumab. Se considera que las participantes no están en edad fértil si han experimentado la cesación permanente de la menstruación (autoinformada), establecida de forma retrospectiva después de 12 meses de amenorrea natural con un estado clínico adecuado, como la edad (rango de 45 a 55 años).

12. Capacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo, según el criterio del investigador.

13. Para los pacientes que participan en el estudio farmacocinético, el peso corporal debe estar entre 50 y 100 kg en el momento de la firma del consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Terapia antitumoral sistémica previa (excepto la quimioterapia basada en fluoropirimidinas neoadyuvante o adyuvante).

2. Terapia previa con anticuerpos monoclonales anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab, panitumumab) o inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR de molécula pequeña (por ejemplo, gefitinib, erlotinib, afatinib).

3. Inmunoterapia sistémica o terapia hormonal contra el cáncer concomitantes, o uso concurrente de otros tratamientos contra el cáncer no especificados en el Protocolo.

4. Cirugía mayor en los 28 días anteriores o radioterapia (excepto la radioterapia paliativa) con signos residuales de toxicidad por radiación en los 14 días anteriores a la fecha prevista de la aleatorización.

5. Presencia de mutación del gen BRAF (si no se dispone de los resultados de las pruebas de BRAF, se realizará la prueba en un laboratorio central; los resultados deben obtenerse y evaluarse antes de la aleatorización).

6. Comorbilidades graves o complicaciones agudas que pongan en peligro la vida debido a la enfermedad subyacente (incluida la derrame pleural, pericárdico o peritoneal masivo que requiera intervención).

7. Íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal o diarrea incontrolable (síntomas incapacitantes a pesar del tratamiento adecuado).

8. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) que sean progresivas, sintomáticas (por ejemplo, edema cerebral, compresión de la médula espinal) o que requieran glucocorticosteroides a dosis >10 mg/día (equivalente de prednisona), >1,5 mg/día (equivalente de dexametasona) o anticonvulsivos, mientras que los pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables (durante ≥4 semanas), lesiones asintomáticas no progresivas que no requieran esteroides/anticonvulsivos durante ≥4 semanas o lesiones asintomáticas de nueva aparición que no requieran tratamiento pueden incluirse.

9. Comorbilidades existentes en el momento del cribado que aumenten el riesgo de eventos adversos durante la terapia del estudio, incluyendo:

• Angina de pecho estable (Grado III-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá), angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio en los 30 días anteriores a la fecha prevista de la aleatorización.
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (los pacientes con frecuencia/ritmo cardíaco controlado son elegibles).
• Insuficiencia cardíaca crónica (Clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]).
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva).
• Insuficiencia respiratoria grave.
• Enfermedad sistémica grave no controlada.
• Cualquier otra condición médica o comorbilidad que, en opinión del investigador, aumente significativamente el riesgo de eventos adversos durante el estudio.

10. Síndrome de Gilbert en el momento de la aleatorización o en la historia clínica.

11. Anomalías hematológicas:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 × 10^9/L
• Recuento de plaquetas <100 × 10^9/L
• Hemoglobina <90 g/L

12. Insuficiencia renal:

• Creatinina sérica >1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular (TFG) <45 mL/min (calculada mediante la fórmula CKD-EPI).

13. Insuficiencia hepática:

• Bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN
• AST o ALT ≥ 3,0 × LSN (≥ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas)
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 5 × LSN

14. Posibilidad de resección radical de todas las lesiones metastásicas.

15. Antecedentes de otros cánceres que sean progresivos o que hayan requerido tratamiento en los 5 años anteriores a la firma del FCI, excluyendo el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de mama in situ o el carcinoma de células basales/escamosas de la piel que hayan sido tratados de forma radical.

16. Condiciones que limiten la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del protocolo (por ejemplo, demencia, trastornos neurológicos o psiquiátricos, adicción a las drogas (excluyendo el uso de analgésicos narcóticos para el control del dolor), dependencia del alcohol, etc.). Las creencias religiosas o personales que puedan limitar potencialmente las terapias estándar dentro del estudio (por ejemplo, el rechazo de las transfusiones de sangre) se consideran condiciones que limitan el cumplimiento del protocolo.

17. Participación concurrente en otros ensayos clínicos interventionales, participación en otros ensayos clínicos en los 30 días anteriores a la firma del FCI (siempre que el paciente haya recibido al menos una dosis de la terapia de investigación) o participación previa en este ensayo clínico (siempre que el paciente haya recibido al menos una dosis de panitumumab).

18. Enfermedades infecciosas agudas o exacerbación de infecciones crónicas en los 28 días anteriores a la fecha prevista de la aleatorización.

19. Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la fecha prevista de la aleatorización. Se define como cirugía mayor los procedimientos que implican la entrada en una cavidad corporal principal (abdomen, tórax o cráneo) realizados bajo anestesia general. La colocación de un sistema de puerto venoso para la terapia antitumoral o un estoma intestinal no se considera una cirugía mayor.

20. Resultado positivo en la prueba de cualquiera de los siguientes: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos contra los virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2 (anti-HIV-1 y anti-HIV-2) o una prueba de sangre para la sífilis en el momento del cribado o en los 3 meses anteriores a la fecha prevista de la aleatorización.

21. Incapacidad para recibir la administración intravenosa (IV) del producto de investigación.

22. Contraindicación para cualquier tipo de administración de contraste intravenoso (se permite la tomografía computarizada de tórax sin contraste si está médicamente indicada).

23. Tratamiento continuo diario con corticosteroides a dosis >10 mg/día (equivalente de prednisona) o >1,5 mg/día (equivalente de dexametasona), excluyendo los corticosteroides tópicos.

24. Hipersensibilidad a cualquier componente de los fármacos del estudio especificados en el protocolo o intolerancia a cualquier fármaco de premedicación.

25. Antecedentes de hipersensibilidad a las terapias con anticuerpos monoclonales (mAb).

26. Embarazo o lactancia.

27. Consumo de más de 10 unidades de alcohol por semana o antecedentes de alcoholismo o adicción a las drogas. Se define una unidad de alcohol como 250 ml de cerveza, 125 ml de vino o 30 ml de licores.

28. Presencia de cualquier otra comorbilidad o condición significativa que, en opinión razonable del Investigador, pueda afectar negativamente la participación y el bienestar del paciente en el estudio y/o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.

29. Incapacidad para realizar la extracción de sangre venosa o para insertar un catéter venoso necesario para la recogida de muestras biológicas (aplicable a los pacientes incluidos en el estudio farmacocinético).