AK104 más radioterapia, en combinación con la terapia estándar, frente a la terapia estándar como tratamiento de primera línea para CRLM pMMR/MSS (APSOC).

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, sin restricción de género;

2. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente;

3. Presencia de metástasis hepáticas, con al menos una lesión diana medible (según los criterios RECIST 1.1) además de una única lesión metastásica hepática susceptible de radioterapia; se excluyen los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal inicialmente resecables;

4. Pacientes sin tratamiento previo o pacientes con recurrencia postoperatoria que no hayan recibido ninguna terapia antitumoral en los 6 meses anteriores y que hayan transcurrido al menos 6 meses desde la última quimioterapia adyuvante;

5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1;

6. Esperanza de supervivencia global ≥ 3 meses;

7. Función y reserva orgánica adecuadas, que cumplan los siguientes criterios de laboratorio en los 7 días previos al cribado (incluidos):

Hb ≥ 90 g/dL, recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; bilirrubina < 1,5 × LSN, ALT y AST < 2,5 × LSN; ALT y AST < 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; creatinina sérica ≤ 1 × LSN, aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); razón normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; para los pacientes en tratamiento anticoagulante, se acepta que el TP se encuentre dentro del rango terapéutico previsto;

8. Participación voluntaria en el estudio, presentación de un consentimiento informado firmado, buena adherencia y disposición para cumplir con los procedimientos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos a la inclusión, excepto carcinoma in situ curado del cuello uterino o carcinoma basocelular de la piel.

2. Metástasis cerebrales o meníngeas sintomáticas, excepto aquellas tratadas localmente y estables durante más de 2 meses sin síntomas.

3. Presencia de obstrucción gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal (≥+++ sangre oculta en heces) o perforación.

4. Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, CD137 o CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las vías de coestimulación o de control inmunitario de las células T.

5. Sujetos con enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad autoinmune de la tiroides, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.) o pacientes con alto riesgo (p. ej., receptores de trasplante de órganos que requieren terapia inmunosupresora).

Sin embargo, se pueden incluir pacientes con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requieran terapia sistémica en los últimos 2 años, hipotiroidismo que requiera solo reemplazo hormonal tiroideo o diabetes mellitus tipo 1 que requiera solo reemplazo de insulina.

6. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o neumonitis por radiación.

7. Participación en otro estudio con fármacos experimentales en los 4 semanas previos a la primera dosis (en función de la recepción del producto experimental), a menos que la participación haya sido en un estudio observacional (no intervencional).

8. Uso de medicamentos inmunosupresores en los 4 semanas previos al primer tratamiento del estudio, excluyendo corticosteroides tópicos, nasales, inhalados u otros corticosteroides locales; dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (es decir, ≤10 mg/día de prednisona o equivalente); o corticosteroides a corto plazo (≤7 días) para la profilaxis o el tratamiento de afecciones alérgicas no autoinmunes.

9. Administración de una vacuna atenuada viva en los 4 semanas previos a la primera dosis o administración prevista durante el período del estudio.

Nota: Se permite la administración de una vacuna antigripal inactivada de temporada por inyección en los 4 semanas previos a la primera dosis; no se permiten las vacunas antigripales atenuadas vivas.

10. Procedimiento quirúrgico mayor (craniotomía, toracotomía o laparotomía) en los 4 semanas previos al primer tratamiento del estudio, o previsión de que se requiera una cirugía mayor no relacionada con el estudio durante el período del estudio.

11. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, prueba de anticuerpos contra el VIH positiva), otros trastornos inmunodeficientes adquiridos o congénitos, trasplante de órganos o trasplante de células madre.

12. Hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa. Se pueden incluir portadores de hepatitis B, pacientes con hepatitis B estabilizada mediante terapia antiviral (ADN del VHB ≤ 200 UI/mL o número de copias < 1000 copias/mL) y pacientes con hepatitis C curada (ARN del VHC negativo).

13. Tuberculosis activa conocida.

14. Infección grave en los 4 semanas previos a la primera dosis, o infección activa que requiera terapia antibiótica oral o intravenosa en los 2 semanas previos a la primera dosis.

15. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) o arritmia cardíaca sintomática o mal controlada.

16. Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

17. Cualquier evento tromboembólico arterial en los 6 meses previos a la inclusión, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

18. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otro tromboembolismo grave en los 3 meses previos a la inclusión.

La trombosis relacionada con el catéter o la trombosis venosa superficial asociada a un puerto venoso o catéter implantado no se considera un tromboembolismo grave.

19. Antecedentes documentados de trastornos neurológicos o psiquiátricos: p. ej., epilepsia, demencia, mala adherencia o presencia de trastornos neurológicos periféricos.

20. Dependencia del alcohol o antecedentes de abuso de drogas en el último año.

21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; mujeres en edad fértil sin una anticoncepción adecuada.

22. Otras afecciones médicas agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o valores de laboratorio anormales que puedan: aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio; interferir con la interpretación de los resultados del estudio; y, en opinión del investigador, hacer que el paciente no sea elegible para la participación en el estudio.