Iparomlimab/Tuvonralimab neoadyuvante más CAPEOX frente a Iparomlimab/Tuvonralimab más CAPEOX y propranolol para el cáncer colorrectal localmente avanzado pMMR: un estudio prospectivo, unicéntrico y multicohorte.

Criterios de inclusión

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes:

1. Diagnóstico/Estadio: Adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente y evaluado radiológicamente, con estadio T4 o T3 con metástasis en los ganglios linfáticos, con la ubicación del tumor a ≥10 cm del borde anal y estadificación clínica TNM según la 8ª edición de la AJCC/UICC.

2. Enfermedad medible: Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 (eje largo de la lesión no ganglionar ≥10 mm en la TC; eje corto de la lesión ganglionar ≥15 mm en la TC).

3. Confirmación de pMMR/MSS: pMMR mediante inmunohistoquímica en la biopsia de colonoscopia (proteínas MMR mediante inmunohistoquímica) o MSS/MSS-L mediante PCR o NGS.

4. Paciente sin tratamiento previo para el cáncer de colon actual: Sin tratamiento antitumoral previo para el cáncer de colon. (Si se trata del síndrome de Lynch, sin tratamiento antitumoral para el diagnóstico actual).

5. Edad: Entre 18 y 75 años, de cualquier sexo.

6. Estado funcional/función orgánica: ECOG 0-1 con función orgánica y de la médula ósea adecuada.

7. Consentimiento informado: Consentimiento informado por escrito firmado antes de la inclusión.

8. Esperanza de vida: Se espera una supervivencia de >12 semanas.

9. Hematología y bioquímica (sin productos sanguíneos o factores de crecimiento en los 14 días anteriores):

• Hemoglobina ≥60 g/L
• Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L
• Plaquetas ≥75 × 10⁹/L
• Creatinina sérica ≤1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN
• AST o ALT ≤2,5 × LSN (si es anormal debido a metástasis hepáticas, ≤5 × LSN)
• Proteínas en orina <2+; si ≥2+, proteínas en orina de 24 horas ≤1 g

10. Coagulación/estado de sangrado-trombosis: Sin sangrado activo ni enfermedad trombótica; los pacientes pueden ser elegibles si la trombosis se trata y está estable durante ≥3 meses. Debe cumplir con:

• INR ≤1,5 × LSN
• APTT ≤1,5 × LSN
• PT ≤1,5 × LSN

11. Función tiroidea dentro del rango normal:

• T4 libre 12-22 pmol/L
• T3 libre 2,8-7,1 pmol/L
• TSH 0,27-4,2 mUI/L

12. Requisito de presión arterial (cribado): Presión arterial media en posición sentada 100-150/60-90 mmHg, y presión arterial ambulatoria de 24 horas por debajo del umbral para la hipertensión de grado I.

13. Anticoncepción/prueba de embarazo (para mujeres en edad fértil): Debe utilizar anticonceptivos aprobados médicamente durante el tratamiento y durante 3 meses después; prueba de embarazo (HCG en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión); no debe estar amamantando.

14. Cumplimiento: Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento de seguridad/supervivencia.

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan con alguno de los siguientes criterios quedan excluidos:

1. Antecedentes de enfermedad alérgica, alergia grave a medicamentos, alergia conocida a productos proteicos macromoleculares o alergia a Iparomlimab/Tuvonralimab (la redacción original del protocolo hacía referencia al nombre chino del fármaco).

2. Insuficiencia cardiopulmonar o insuficiencia hepática/renal tal que no se tolere el CAPEOX; alergia conocida a oxaliplatino o capecitabina.

3. Presencia de metástasis a distancia.

4. Cualquiera de las siguientes complicaciones:

• Sangrado gastrointestinal (GI) importante, perforación u obstrucción GI (incluido el íleo paralítico)
• Enfermedad cardíaca sintomática (incluida la angina inestable, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca)
• Diabetes, hipertensión o hipotensión no controladas
• Diarrea no controlada que interfiere con las actividades diarias a pesar del tratamiento adecuado
• Uso de inmunosupresores o esteroides sistémicos/absorbibles locales para la inmunosupresión (>10 mg/día de equivalente de prednisona) y que aún se estén utilizando dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión

5. Síntomas cardíacos mal controlados o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluyen:

• Insuficiencia cardíaca de clase NYHA >II
• Angina inestable
• Infarto de miocardio dentro del último año
• Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento/intervención

6. Disfunción tiroidea previa o actual que no se pueda mantener dentro del rango normal a pesar de la medicación.

7. Uso de moduladores inmunitarios tradicionales chinos dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento, o recepción de terapia antitumoral sistémica (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, etc.) o terapia antitumoral de la medicina tradicional china dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.

8. Infección activa o fiebre inexplicable >38,5 °C durante el cribado o antes de la primera dosis (la fiebre relacionada con el tumor puede estar permitida según el criterio del investigador).

9. Antecedentes o evidencia objetiva actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis relacionada con fármacos, tuberculosis pulmonar activa conocida, función pulmonar gravemente alterada, etc.

10. Inmunodeficiencia congénita o adquirida, por ejemplo, infección por VIH (VIH 1/2 positivo).

11. HBV activo agudo o crónico: HBsAg (+) o HBcAb (+) requiere pruebas de ADN de HBV. Solo es elegible si el ADN de HBV <2 × 10³ copias/mL o <200 UI/mL o por debajo del LLD; HBsAg (+) debe recibir terapia anti-HBV durante el tratamiento del estudio; HBcAb (+)/HBsAg (-)/anti-HBs (-) con carga viral negativa no requiere profilaxis, pero requiere un control estrecho.

12. HCV activo agudo o crónico: Anticuerpo de HCV positivo y ARN de HCV por encima del LLD.

13. Recepción de una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al fármaco del estudio o necesidad prevista de vacunación con una vacuna viva durante el estudio.

14. Antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicoactivas, alcoholismo o drogadicción.

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o hombres/mujeres que no deseen utilizar anticonceptivos.

16. Antecedentes de alergia a los betabloqueantes.

17. Asma, EPOC u otra enfermedad respiratoria que requiera terapia con broncodilatadores.

18. Antecedentes claros de hipertensión (sin antihipertensivos: 3 mediciones en el mismo día con PAS ≥140 mmHg y/o PAD ≥100 mmHg, o que actualmente estén recibiendo terapia antihipertensiva).

19. Antecedentes claros de hipotensión; PAS basal <90 mmHg o PAD <60 mmHg.

20. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, justifique la exclusión (por ejemplo, factores que puedan obligar a la interrupción temprana de la participación en el estudio).