Nueva terapia combinada de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico MSS.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años.

2. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente.

3. Cáncer colorrectal metastásico no operable, de tipo MSS, que ha progresado o es intolerante al tratamiento de primera línea estándar con oxaliplatino más fluoropirimidina ± terapia dirigida.

• Definición de progresión: progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento de primera línea con oxaliplatino/fluoropirimidina ± terapia dirigida.
• Tratamiento adyuvante: la progresión/recurrencia durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia/quimiorradiación adyuvante basada en oxaliplatino se considera una progresión de primera línea.

4. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

5. ECOG de 0-1.

6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

7. Función orgánica adecuada dentro de los 14 días previos a la inclusión (sin transfusión ni soporte con factores de crecimiento):

• Hematología: Hb ≥ 90 g/L; WBC ≥ 3,0 × 10⁹/L; ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L; PLT ≥ 90 × 10⁹/L.
• Coagulación: INR ≤ 1,5 × LSN; APTT ≤ 1,5 × LSN (se permite la anticoagulación estable en el rango terapéutico).
• Renal: aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
• Hepático:
• Sin metástasis hepáticas: TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT ≤ 2,5 × LSN, AST ≤ 2,5 × LSN.
• Metástasis hepáticas: TBIL ≤ 2 × LSN, ALT ≤ 5 × LSN, AST ≤ 5 × LSN.
• Cardíaco: FEVI ≥ 50 %.

8. Consentimiento informado escrito voluntario; disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa dentro de los 3 días previos a la primera dosis del estudio (Día 1 del Ciclo 1).

10. Todos los sujetos (hombres y mujeres) con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fallo anual < 1 %) desde el cribado hasta 120 días después de la última dosis del producto de investigación o 180 días después de la última dosis de quimioterapia, lo que ocurra más tarde.

Criterios de exclusión:

1. Exposición previa a inhibidores de la topoisomerasa I o sus análogos en la terapia de primera línea.

2. Hipersensibilidad documentada a algún fármaco del estudio o a sus excipientes.

3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

4. Toxicidades de terapias previas que no se hayan resuelto a CTCAE v5.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que el investigador considere que no representan un riesgo para la seguridad).

5. Cualquier terapia antitumoral (quimioterapia, radioterapia, biológicos, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio; cirugía mayor (excluyendo biopsia) dentro de las 4 semanas que no se haya curado por completo.

6. Trastornos psiquiátricos o psicológicos graves que puedan comprometer el cumplimiento.

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

• Angina inestable/grave, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA ≥ II), arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento, trombosis arterial, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (incluido el AIT) u otro evento cardiovascular de Grado ≥ 3 en los 6 meses previos a la primera dosis.
• QTcF ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres) en el ECG de 12 derivaciones en reposo.

8. Relacionado con infecciones:

• Infección activa o fiebre inexplicable > 38,5 °C en el cribado o el día de la administración de la dosis (se permite la fiebre tumoral a discreción del investigador).
• Infección grave (Grado 3 de la CTCAE, por ejemplo, neumonía, bacteriemia) que requiera hospitalización dentro de las 4 semanas.
• Inflamación pulmonar activa en la imagen basal o necesidad de antibióticos sistémicos (se permiten antibióticos profilácticos).

9. VIH positivo conocido, hepatitis B activa o hepatitis C:

• HBsAg o HBcAb positivo: el ADN del VHB debe ser ≤ 2,5 × 10³ copias/mL (o ≤ 500 UI/mL, o por debajo del LLOQ); los sujetos HBsAg (+) deben recibir profilaxis anti-VHB durante todo el tratamiento del estudio.
• Se permite la seropositividad para el VHC solo si el ARN del VHC es negativo (o por debajo del LLOQ).

10. Antecedentes o evidencia actual de metástasis leptomeningeales. Metástasis cerebrales activas: no tratadas y/o sintomáticas, o que requieran corticosteroides o anticonvulsivos. Los sujetos tratados con cirugía o radioterapia pueden participar si la imagen ≥ 4 semanas muestra una enfermedad del SNC estable, los síntomas se han resuelto, no se han utilizado corticosteroides durante ≥ 2 semanas y las toxicidades agudas se han resuelto.

11. Otros trastornos graves no controlados (por ejemplo, convulsiones frecuentes, insuficiencia hepática).

12. Otros cánceres en los últimos 5 años, excepto el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino tratados adecuadamente.

13. Participación en otro ensayo clínico con fármacos dentro de las 4 semanas o menos de 5 vidas medias del agente de investigación previo, lo que sea más largo.

14. Cualquier condición social o médica que, en opinión del investigador, pueda interferir con el consentimiento informado, la participación en el estudio o la interpretación de los resultados.

15. Pacientes que el investigador considere que no son aptos para la inclusión.