Estudio de fase I de HSK42360-Na en tumores sólidos con mutación BRAF V600.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años. Pacientes de ambos sexos, en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

2. Estado funcional ECOG de 0-1, o puntuación KPS (Karnofsky Performance Status) ≥ 70.

3. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

4. Pacientes con tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos confirmados por histología o citología, que hayan presentado fracaso al tratamiento estándar (progresión de la enfermedad tras el tratamiento o tratamiento intolerable); se permite incluir en este estudio a pacientes que hayan recibido previamente terapia con inhibidores de BRAF y/o MEK.

5. Resultado positivo confirmado de la mutación BRAF V600 antes de la administración de HSK42360-Na.

6. Los pacientes proporcionarán una muestra de sangre o tumor según su propia voluntad.

7. Enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST 1.1 o RANO.

8. Pacientes con metástasis cerebrales con lesiones del SNC inactivas; paciente con tumor intracraneal original con lesiones del SNC inactivas, o pacientes tratados con ≤ 4 mg/día de corticosteroides y sin convulsiones durante ≥ 2 semanas.

9. Función hematológica, hepática y renal adecuada.

10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

1. Tumor maligno en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma de células escamosas cutáneo, el carcinoma cervical in situ, el carcinoma papilar de tiroides u otros tumores con baja malignidad.

2. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico incontrolables según el protocolo.

3. Tratamiento con alguno de los siguientes:

Tratamiento previo con fármaco antitumoral en los 4 semanas anteriores o aproximadamente 5 × t1/2 antes de la primera dosis de HSK42360-Na, lo que sea más corto; tratamiento previo con nitrosourea o mitomicina C en los 6 semanas anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na; tratamiento previo con radioterapia paliativa o hierbas antitumorales en los 2 semanas anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na; tratamiento previo con radioterapia, terapia de campo eléctrico u otras terapias antitumorales en los 4 semanas anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na.

4. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que el grado 1 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de iniciar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia, la toxicidad dérmica y otras toxicidades que el investigador considere que no representan riesgos para la seguridad.

5. Cualquier enfermedad que impida la absorción, el metabolismo o la farmacocinética del fármaco, por ejemplo, úlcera péptica activa o enfermedad crónica por reflujo gastroesofágico.

6. Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluya: intervalo QTc ≥ 450 (hombres) / 470 (mujeres) mseg; cualquier arritmia clínicamente significativa; fracción de eyección ventricular izquierda < 50 %; infarto de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III/IV según la NYHA que haya ocurrido en los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na.

7. Cualquier evento tromboembólico en los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na; cualquier trombofilia familiar o adquirida.

8. Hipertensión no controlada (presión sistólica ≥ 160 mmHg o presión diastólica ≥ 100 mmHg), diabetes (glucemia en ayunas ≥ 10 mmol/L), convulsiones, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), neumonía intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad de Parkinson, hemorragia activa o infección sistémica activa.

9. Cualquier enfermedad sistémica inestable, por ejemplo, enfermedad metabólica grave: cirrosis hepática, insuficiencia renal o uremia.

10. Tratamiento con inhibidores/inductores de CYP3A4, o sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, P-gp o BCRP en los 14 días anteriores o aproximadamente 5 × t1/2 antes de la primera dosis de HSK42360-Na, lo que sea más corto.

11. Paciente con disfunción cognitiva o antecedentes de enfermedad mental, otras comorbilidades no controladas, dependencia del alcohol, dependencia hormonal o abuso de drogas.

12. Cirugía de trasplante autólogo en los 3 meses anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na; trasplante alogénico o cirugía de trasplante de células madre en los 6 meses anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na; cirugía mayor o traumatismo significativo que haya ocurrido en los 4 semanas anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na.

13. Paciente con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo u otras enfermedades inmunodeficientes congénitas/adquiridas.

14. Cualquier enfermedad ocular > Grado 1 según CTCAE v5.0.

15. Paciente con hepatitis B o hepatitis C activa.

16. Paciente con infección activa por sífilis.

17. Alergia a cualquier componente activo o ingrediente de HSK42360-Na.

18. Participación en otros ensayos clínicos en los 4 semanas anteriores a la primera dosis de HSK42360-Na.

19. Prueba de embarazo positiva o lactancia.

20. Cualquier otra circunstancia que, a juicio del investigador, impida la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.