Radioterapia adaptativa en línea de corta duración combinada con quimioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia como terapia neoadyuvante total (TNT) para el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

• Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado.
• Edad entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años).
• pMMR/MSS.
• Cáncer de recto medio o bajo localizado a ≤10 cm del borde anal, según evaluación por resonancia magnética (RM).
• Adenocarcinoma de recto localmente avanzado confirmado histopatológicamente y características de alto riesgo confirmadas por RM pélvica (que cumpla alguno de los siguientes criterios: estadio clínico cT3N+ o cT4N0/+; MRF+ o EMVI+; linfonodos pélvicos laterales agrandados).
• ECOG PS de 0-1.
• Supervivencia esperada ≥2 años.
• Sin terapia antitumoral previa.
• Al menos una lesión medible con un diámetro máximo ≥10 mm medido por RM (según la versión 1.1 de RECIST).
• Funciones orgánicas que cumplan los siguientes requisitos (no se permiten productos sanguíneos ni factores de crecimiento celular en los 14 días previos a la inclusión):

Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥90 g/L; bilirrubina total <1,5 × LSN; ALT y/o AST <2,5 × LSN; creatinina sérica <1,5 × LSN; aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min.

• Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
• Buena adherencia y disposición para cumplir con los requisitos de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio o los procedimientos del estudio.
• Pacientes con contraindicaciones para la cirugía.
• Pacientes con enfermedad metastásica o cáncer de recto recurrente.
• Enfermedad autoinmune activa no controlada o enfermedad inflamatoria activa en el momento de la inclusión, o que estén recibiendo terapia inmunosupresora.
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) conocida o tos persistente inexplicada y disnea.
• Pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), enfermedad de Crohn activa o colitis ulcerosa activa.
• Otro cáncer diagnosticado dentro de los 5 años previos a la inclusión, excepto el carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel que haya sido resecado de forma radical, o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Enfermedad cardiovascular grave dentro de los 6 meses previos a la inclusión, incluida la angina de pecho inestable o el infarto de miocardio.
• Sujetos con hipersensibilidad al producto de investigación o a alguno de sus excipientes.
• Participación en otro ensayo clínico de un fármaco no aprobado/en investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión y que hayan recibido el producto de investigación correspondiente.
• Anormalidades electrolíticas clínicamente significativas, según el criterio del investigador.
• Hipertensión no controlada antes de la inclusión, definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg a pesar del tratamiento.
• Diabetes mellitus mal controlada antes de la inclusión (concentración de glucosa en ayunas ≥ Grado 2 de CTCAE después del tratamiento estándar).
• Cualquier enfermedad o condición que afecte a la absorción de fármacos antes de la inclusión, o incapacidad del paciente para tomar medicamentos por vía oral.
• Enfermedades gastrointestinales activas, como úlcera gástrica y duodenal, colitis ulcerosa antes de la inclusión u otras afecciones que, según el criterio del investigador, puedan causar hemorragia o perforación gastrointestinal.
• Hemorragia activa grave dentro de los 3 meses previos a la inclusión, hemoptisis (>5 mL de sangre fresca en 4 semanas) o evento tromboembólico (incluido el accidente cerebrovascular y/o el ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras: infarto de miocardio agudo, angina de pecho grave/inestable o cirugía de bypass coronario dentro de los 6 meses previos a la inclusión; insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación de la Asociación Americana de Cardiología (NYHA) > Grado 2; arritmia ventricular que requiere farmacoterapia; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%.
• Infección grave activa o no controlada (≥ Grado 2 de CTCAE v5.0).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral:
• Portadores del virus de la hepatitis B (VHB) con infección activa por VHB (VHB ADN positivo: >1 × 10⁴ copias/mL o >2000 UI/mL);
• Infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) con VHC ARN positivo (>1 × 10³ copias/mL).
• Toxicidades no resueltas de grado superior a CTCAE v5.0 Grado 1 resultantes de cualquier terapia antitumoral previa, excluyendo la alopecia, la linfopenia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2.
• Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes del tratamiento) o en período de lactancia.
• Análisis de orina que muestre proteínas en orina ≥ 2+ y proteínas en orina de 24 horas > 1,0 g.
• Cualquier otra enfermedad o condición, anomalía metabólica clínicamente significativa, anomalía en el examen físico o anomalía de laboratorio que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para el fármaco del estudio (por ejemplo, trastorno convulsivo que requiera tratamiento), interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o ponga al paciente en alto riesgo.
• Pacientes que el investigador considere no aptos para la inclusión en este estudio.