Estudio de IBI3028 en participantes con tumores sólidos avanzados localmente, irresecables o metastásicos.

Criterios de inclusión

1. Ser capaz de comprender y firmar el consentimiento informado por escrito para participar en este estudio, incluidos todos los análisis y procedimientos especificados en este protocolo;

2. Participantes masculinos o femeninos de 18 años o más;

3. Tener tumores sólidos avanzados localmente o metastásicos, confirmados histológica o citológicamente, que no puedan ser extirpados quirúrgicamente;

4. Tener al menos una lesión evaluable (para la escalada de dosis) o una lesión medible (para la expansión de dosis) según RECIST v1.1 dentro de los 28 días previos a la primera dosis de IBI3028;

5. Puntuación ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0-1;

6. Esperanza de vida prevista de ≥ 12 semanas;

7. Función adecuada de la médula ósea y de los órganos, según lo evidenciado por:

1. Función hematológica: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 /L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10 9 /L; hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, y sin recibir factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), trombopoyetina (TPO), interleucina-11 u otros factores de crecimiento estimulantes de leucocitos/plaquetas (incluidas transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas) al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio;

2. Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (límite superior de la normalidad) (≤ 3 × LSN para participantes con síndrome de Gilbert); AST (transaminasa aspartato) y ALT (transaminasa alanina) ≤ 2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas); albúmina ≥ 2,8 g/dL;

3. Función renal: aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault); proteína en orina < 2+ o proteína total en orina de 24 horas < 1 g;

4. Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo, según lo determinado por ecocardiografía o MUGA (adquisición poligráfica), y sin resultados significativos en el ECG;

5. Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5; tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (se permite que los participantes que reciben terapia anticoagulante con función de coagulación dentro del rango anterior participen);

6. Función pulmonar: con al menos el nivel más bajo de reserva pulmonar, definido como disnea de grado ≤ 1 y saturación de oxígeno en sangre ≥ 95% en estado sin administración de oxígeno;

8. Participantes (tanto masculinos como femeninos) que no tengan potencial de fertilidad o que acepten utilizar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio (desde el inicio del cribado o dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, lo que ocurra primero, y continuar hasta 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio).

Criterios de exclusión

1. Participación en cualquier otro estudio clínico interventional distinto de un estudio observacional (no interventional) o durante el período de seguimiento de un estudio interventional;

2. Terapia antitumoral previa:

Participantes que hayan recibido terapia citotóxica dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera administración de la intervención del estudio; participantes que hayan recibido terapia PD-1/PD-L1 dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio; participantes que hayan recibido tratamiento con terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio; radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas o radioterapia radical dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio; participantes que hayan recibido terapia celular adoptiva dentro de las 8 semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio.

3. Haber recibido vacunas vivas dentro de las 4 semanas o vacunas antitumorales dentro de los 3 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio, o tener previsto recibir alguna vacuna viva durante el estudio;

4. Uso de inhibidores potentes de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio;

5. Reacciones adversas causadas por tratamientos antitumorales previos que no se hayan resuelto al grado 0 o 1 o al nivel basal según NCI CTCAE v5.0 antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excepto por alopecia, fatiga, pigmentación y otras afecciones sin implicaciones para la seguridad según el criterio clínico del investigador);

6. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a IBI3028 o a sus excipientes (consulte el folleto del investigador);

7. Haberse sometido a una cirugía mayor (craniotomía, toracotomía o laparotomía, y otras cirugías según la opinión de los investigadores, excluyendo la biopsia con aguja) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto de investigación, o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el estudio, o tener heridas, úlceras, etc. graves que no hayan cicatrizado;

8. Metástasis sintomáticas conocidas en el sistema nervioso central (SNC). Los participantes con metástasis asintomáticas en el SNC (es decir, sin síndrome neurológico y metástasis ≤ 1,5 cm de diámetro) o enfermedad estable después del tratamiento, según el criterio del investigador, pueden ser considerados si: no tienen metástasis en el mesencéfalo, el puente de Varolio, el cerebelo, las meninges, el bulbo raquídeo o la médula espinal; el estado es estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (se permiten ≤ 1,5 mg/día de dexametasona o equivalente y anticonvulsivos de base), y no tienen nuevas metástasis en el SNC o metástasis en el SNC que estén aumentando, lo que se demuestra claramente por la evidencia clínica; Nota: las lesiones del SNC no se consideran lesiones objetivo.

9. Enfermedad o condición no controlada, que incluye:

1. Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos antes de la primera dosis del fármaco del estudio;

2. Con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o VIH positivo (VIH 1/2 Ab positivo), para los participantes fuera de la China continental, los participantes con prueba de anticuerpos contra el VIH positiva en el cribado son elegibles para participar en el estudio, siempre que la carga viral sea indetectable o esté bien controlada con terapia antirretroviral (definida como un recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/μL y sin antecedentes de infección oportunista que defina el SIDA en los 12 meses previos a la primera dosis);

3. Hepatitis B aguda o crónica (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo, y título de ADN del VHB ≥ 10 4 copias/mL o ≥ 2000 UI/mL) o hepatitis C (HCV Ab positivo, y ARN del VHC > 10 3 copias/mL o por encima del límite inferior de detección);

4. Infección por tuberculosis activa, o que aún esté recibiendo tratamiento antituberculoso, o que haya recibido tratamiento antituberculoso dentro del año previo a la primera dosis del fármaco del estudio;

5. Miocarditis no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase II-IV (New York Heart Association, NYHA), arritmia sintomática o no controlada, intervalo QTc > 480 ms, o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito;

6. Hipertensión no controlada con PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg medida en 2 visitas de seguimiento a pesar del tratamiento estándar adecuado;

7. Implante de stent en el tracto gastrointestinal (tubo derivado del músculo desde la cavidad oral hasta el ano, incluido la cavidad oral, la faringe, el esófago, el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon, el ciego, el apéndice, el colon, el recto y el ano) o stent endotraqueal;

8. Malnutrición significativa, como malnutrición que requiera nutrición parenteral;

9. Compresión de la médula espinal que no haya sido curada radicalmente mediante cirugía y/o radioterapia;

10. Ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que sean sintomáticos y requieran intervención antes de la primera dosis de la intervención del estudio (los participantes que no requieran tratamiento o que se recuperen de forma constante sin intervención son elegibles).

10. Con antecedentes de neumonía que requiera tratamiento con corticosteroides, o antecedentes de enfermedades pulmonares clínicamente significativas (como enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas como fibrosis pulmonar, neumonitis por radiación grave o lesión pulmonar aguda), o sospecha de que tienen estas enfermedades por las imágenes durante el período de cribado;

11. Cualquier antecedente de eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;

12. Várices esofágicas o gástricas que requieran intervención inmediata (por ejemplo, ligadura o escleroterapia) o que tengan un alto riesgo de sangrado, según la opinión del investigador o de un gastroenterólogo o hepatólogo. Los participantes con evidencia de hipertensión portal (incluidos los hallazgos de imagen de esplenomegalia) o antecedentes de sangrado por várices esofágicas y gástricas deben someterse a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio;

13. Cualquier antecedente de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia que requiera transfusión de sangre, endoscopia o cirugía dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del producto de investigación;

14. Obstrucción, perforación o fístula gastrointestinal no cicatrizada. En riesgo de obstrucción o perforación gastrointestinal (incluidos, entre otros, diverticulitis aguda, absceso abdominal, etc.), antecedentes de resección intestinal extensa (colectomía segmentaria o resección intestinal extensa acompañada de diarrea crónica), enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica de grado ≥ 2;

15. Antecedentes de enfermedades inmunodeficientes, incluidas enfermedades inmunodeficientes congénitas o adquiridas;

16. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de médula ósea alogénica, o trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco de investigación, excepto el trasplante de córnea;

17. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio, con las siguientes excepciones:

1. Neoplasia maligna (distinta de in situ) tratada con terapia curativa sin enfermedad activa conocida durante ≥ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo riesgo de recurrencia, según la opinión del médico;

2. Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o lentigo maligno adecuadamente tratados sin evidencia de enfermedad residual o recurrente;

3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad residual o recurrente;

4. Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata;

5. Carcinoma papilar urotelial adecuadamente tratado.

18. Presencia de cualquier tubo o drenaje interno (como tubos de nefrostomía percutánea, catéteres de Foley permanentes, tubos de drenaje biliar o catéteres pericárdicos/peritoneales); Nota: los catéteres torácicos o los catéteres de acceso venoso central dedicados, como Port-A-Cath o catéteres de Hickman, están permitidos.

19. Otras enfermedades o anomalías agudas o crónicas, que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio o recibir el producto de investigación, interferir con la interpretación de los resultados del estudio y hacer que el participante no sea apto para participar en el estudio, según el criterio del investigador;

20. Condiciones neurológicas, mentales o sociales que afecten al cumplimiento de los requisitos del ensayo, aumenten significativamente el riesgo de eventos adversos o afecten a la firma del consentimiento informado por escrito (IC) por parte de los participantes;

21. Mujeres embarazadas, con resultado positivo en la prueba de embarazo o en período de lactancia;

22. No apta para participar en este estudio, a discreción del investigador.