BMS-986504 en combinación con pemetrexed para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos con deleción de MTAP.

Criterios de inclusión:

• COHORTE A (INCLUYENDO PERÍODO DE EVALUACIÓN DE SEGURIDAD INICIAL, FASE I Y FASE II) Y COHORTE B:
• Los pacientes deben presentar un tumor sólido metastásico de origen gastrointestinal confirmado por métodos patológicos o citológicos, con deleción de MTAP, incluyendo cáncer de páncreas, cáncer biliar, cáncer de esófago y cáncer de colon (Cohorte A) u otra neoplasia sólida metastásica con deleción de MTAP (Cohorte B), confirmada únicamente mediante técnicas de secuenciación de nueva generación validadas.

• NOTA: Tanto los paneles de secuenciación de nueva generación (NGS) validados interna como externamente son aceptables.
• Enfermedad progresiva (EP) tras una línea de tratamiento estándar previa.

• NOTA: Los síntomas obtenidos de la evaluación clínica para la EP serán suficientes.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1, medida preferiblemente mediante tomografía computarizada (TC).

• Nota: Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran medibles a menos que muestren una progresión inequívoca.
• NOTA: No hay límite en el número de líneas de tratamiento previas.
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o sistémica son elegibles.

• Nota: El tratamiento no puede haber incluido pemetrexed previo, a menos que se trate de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Se permite cualquier terapia intravesical o inmunoterapia previa. Se requiere un período de suspensión de al menos 3 semanas (21 días) desde el tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia o un agente dirigido.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años.
• Los pacientes deben presentar un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/µL (se permite el uso de factores de crecimiento y puede añadirse a discreción del oncólogo tratante).

• Los factores de crecimiento no deben utilizarse durante el período de observación de la toxicidad máxima (DMT) (ciclo 1), a menos que se utilicen para tratar un evento adverso de grado 4, que se contabilizará como un DMT. Si se utilizan factores de crecimiento para toxicidad de grado ≤ 3, los pacientes no serán evaluables para la evaluación del DMT.
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (sin necesidad de transfusión en la semana anterior).
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mL (sin necesidad de transfusión de plaquetas en la semana anterior).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional, excepto en los sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética sérica \[SGOT\]) ≤ 3 veces el LSN institucional o ≤ 5 veces el LSN si se documentan metástasis hepáticas.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa pirúvica sérica \[SGPT\]) ≤ 3 veces el LSN institucional o ≤ 5 veces el LSN si se documentan metástasis hepáticas.
• Depuración de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m² utilizando la fórmula estándar de Cockcroft y Gault.
• Los pacientes deben ser capaces de cumplir con el tratamiento con ácido fólico, vitamina B12 y esteroides según lo indicado por el equipo de estudio y según el estándar de atención para el uso de pemetrexed.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Se sabe que el pemetrexed es teratogénico. No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con MRTX1719. El investigador o su representante debe informar a las pacientes en edad fértil (PEF) y a los participantes masculinos (asignados al nacer) que tienen relaciones sexuales con PEF sobre la importancia de la prevención del embarazo, las implicaciones de un embarazo inesperado y el potencial de toxicidad fetal debido a la transmisión de la intervención del estudio presente en el líquido seminal a un feto en desarrollo, incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa o si la pareja está embarazada. Si es necesario, se debe aconsejar a los participantes que busquen asesoramiento sobre la donación de óvulos o espermatozoides y la criopreservación de las células germinales antes del tratamiento.

• Pacientes en edad fértil (PEF):

• Una PEF es cualquier paciente con un tracto reproductivo productor de óvulos que cumple los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral.
• Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha estado en la menopausia natural durante > 12 meses).
• No se permite que las PEF utilicen métodos anticonceptivos hormonales solos como un método altamente eficaz de anticoncepción y deben utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional altamente eficaz. Las PEF deben aceptar utilizar una combinación de un método anticonceptivo hormonal y un método anticonceptivo no hormonal o un método no hormonal solo que sea altamente eficaz (con una tasa de fallo de <1% por año) durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para el pemetrexed, lo que sea más largo.
• Las participantes PEF también deben aceptar no donar óvulos para fines de reproducción durante el mismo período.
• Se requerirá que los participantes masculinos (asignados al nacer) utilicen siempre un preservativo de látex u otro preservativo sintético durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral) con PEF, incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa o si la pareja está embarazada o amamantando. Los participantes masculinos (asignados al nacer) deben continuar utilizando un preservativo durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para el pemetrexed, lo que sea más largo.
• Se debe aconsejar a las parejas PEF de los participantes masculinos (asignados al nacer) que utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio para el participante masculino, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para el pemetrexed, lo que sea más largo.
• Los participantes masculinos (asignados al nacer) con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse de la actividad sexual o utilizar un preservativo masculino durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral), incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa, durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para el pemetrexed, lo que sea más largo.
• Los participantes masculinos (asignados al nacer) deben abstenerse de donar esperma durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para el pemetrexed, lo que sea más largo.
• Se debe aconsejar a las parejas lactantes de los participantes masculinos (asignados al nacer) que consulten a su médico sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces adecuados durante el tiempo que se requiera que el participante masculino utilice preservativos.
• Las PEF deben tener una prueba de embarazo negativa antes del registro en el estudio.
• La capacidad de interrumpir los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o la aspirina en dosis más altas (> 1,3 g diarios) 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día de la administración y 2 días después de la administración de pemetrexed.

Criterios de exclusión:

• FASE I Y FASE II, COHORTE A (INCLUYENDO PERÍODO DE EVALUACIÓN DE SEGURIDAD INICIAL) Y COHORTE B:
• Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia con pemetrexed (aparte del CPNM).
• Pacientes con tratamiento previo con un inhibidor de PRMT5 o MAT2A.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) clínicamente significativa preexistente.
• Pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia y la neuropatía según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes o dispositivos de investigación. El inicio del tratamiento del estudio se basará en la interrupción y la recuperación de los eventos adversos clínicamente significativos de su terapia o intervención más reciente antes de la inscripción en el estudio.
• Pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al pemetrexed.
• Pacientes que tengan una enfermedad concurrente no controlada, incluyendo, entre otras, las siguientes:

• Infección activa o en curso que requiera tratamiento sistémico.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
• Angina de pecho inestable.
• Cualquier otra enfermedad o condición que, en opinión del investigador tratante, interfiera con el cumplimiento del estudio o comprometa la seguridad del paciente o los puntos finales del estudio.
• Pacientes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York.

• Nota: Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.
• Pacientes con presencia de líquido en el tercer espacio que no pueda controlarse mediante drenaje.

• Nota: Para los pacientes que desarrollan o tienen derrame pleural o peritoneal clínicamente significativo (basado en los síntomas o el examen clínico) antes o durante el inicio de la terapia con pemetrexed, se debe considerar el drenaje del derrame antes de la administración. Sin embargo, si, en opinión del investigador, el derrame representa una progresión de la enfermedad, el paciente debe ser excluido del estudio.
• Pacientes que no puedan comprender y firmar un consentimiento informado por escrito y que no estén dispuestos o no puedan cumplir con los requisitos del protocolo, incluidos los controles programados, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, cirugía gástrica mayor u otras afecciones gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos o síndrome de malabsorción no controlados) que probablemente alteren la absorción del tratamiento del estudio o den lugar a la incapacidad de tragar medicamentos orales.
• Pacientes con prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia > 480 mseg, excepto en el caso de bloqueo de rama derecha, según la evaluación del investigador.
• Pacientes que tengan una necesidad continua de un medicamento con un riesgo conocido de Torsade de Pointes que no pueda cambiarse por un tratamiento alternativo antes de la inclusión en el estudio.
• Pacientes que tengan una necesidad continua de un medicamento conocido como un inhibidor fuerte o un inductor fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o la P-glucoproteína (P-gp) o un inhibidor de la bomba de protones y bloqueadores ácidos competitivos del potasio que no pueda cambiarse por un tratamiento alternativo antes de la inclusión en el estudio. * NOTA: Las siguientes bases de datos de interacciones farmacológicas y otra bibliografía pueden utilizarse para determinar los inhibidores e inductores de CYP3A4/P-gp.
• Nota: Consulte con el fabricante cualquier duda sobre los posibles moduladores de CYP3A4 y P-gp.
• Pacientes con incapacidad para cumplir con las restricciones y los tratamientos prohibidos.
• Pacientes que estén tomando cualquier preparado botánico (por ejemplo, suplementos herbales o medicina tradicional china) destinado a tratar la enfermedad que se está estudiando en los 4 semanas anteriores al tratamiento. No se permite el uso concomitante de ningún preparado botánico durante el estudio.
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); los pacientes infectados que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable durante 6 meses antes del registro. Tenga en cuenta que este análisis no es un requisito para la elegibilidad; sin embargo, si se ha realizado previamente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB); la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada. Tenga en cuenta que este análisis no es un requisito para la elegibilidad; sin embargo, si se ha realizado previamente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con una infección conocida por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable. Tenga en cuenta que este análisis no es un requisito para la elegibilidad; sin embargo, si se ha realizado previamente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva/atenuada en los 30 días anteriores al primer tratamiento. El uso de vacunas inactivadas contra la gripe estacional (por ejemplo, Fluzone®) estará permitido durante el estudio sin restricciones.
• El paciente no debe haber recibido la dosis final de ninguno de los siguientes tratamientos/procedimientos con los intervalos mínimos especificados antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

• Cirugía con anestesia general: en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía con anestesia local: en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.