NCT07604909
Un ensayo aleatorizado de fase II que evalúa serplulimab en combinación con quimioterapia/terapia dirigida de segunda línea para el cáncer colorrectal en estadio temprano con recurrencia precoz, tras la quimioterapia adyuvante.
Descripción
Este ensayo prospectivo, aleatorizado y de fase II tiene como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de añadir serplulimab, un inhibidor de PD-1, a la quimioterapia de segunda línea más terapia dirigida en pacientes con CCR de recurrencia temprana tras la quimioterapia adyuvante. Los pacientes elegibles con tumores pMMR/MSS o MSI-L se asignarán aleatoriamente (1:1) al grupo experimental (serplulimab más FOLFIRI y terapia dirigida) o al grupo de control (FOLFIRI más terapia dirigida sola). La aleatorización se estratificará según la ubicación del tumor primario (colon izquierdo frente a colon derecho), el estado inicial de la enfermedad (solo hígado frente a metástasis extrahepáticas) y el estado de RAS (tipo salvaje frente a mutado). Se incluirán un total de 40 pacientes (20 por grupo) utilizando un diseño "Pick-the-Winner".
El punto final primario es la supervivencia libre de progresión (SLP). Los puntos finales secundarios incluyen la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia global (SG), la tasa de resección R0 y la seguridad (NCI-CTCAE v5.0). Se realizarán análisis exploratorios de biomarcadores en tejido tumoral y sangre (por ejemplo, expresión de PD-L1, carga mutacional tumoral, subconjuntos de linfocitos, citocinas, secuenciación de TCR, ADN tumoral circulante y microbioma intestinal) para identificar posibles predictores de respuesta y resistencia.
Este es el primer estudio prospectivo y aleatorizado que se dirige específicamente al CCR de recurrencia temprana tras la quimioterapia adyuvante. Los resultados proporcionarán evidencia de alto nivel sobre si la adición de un bloqueo de PD-1 a la quimioterapia estándar combinada con terapia dirigida puede mejorar los resultados en esta población de alto riesgo y poco estudiada, y pueden servir de base para futuros ensayos de fase III.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
Edad ≥18 años, hombres o mujeres. Cáncer colorrectal en estadio IV con recurrencia temprana (en el plazo de 1 año tras la cirugía) tras la quimioterapia adyuvante, con lesiones metastásicas inicialmente irresecables o rechazo a la cirugía.
Haber recibido quimioterapia adyuvante postoperatoria estándar (XELOX o FOLFOX). Antes de la inclusión, el tejido tumoral debe haber sido analizado mediante inmunohistoquímica como pMMR, o mediante PCR o NGS como MSS o MSI-L.
Al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST 1.1. Estado funcional ECOG de 0-1. Esperanza de vida ≥3 meses.
Función orgánica adecuada:
1. Neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥100 × 10⁹/L; hemoglobina ≥9 g/dL; albúmina sérica ≥3 g/dL.
2. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ límite superior de la normalidad (LSN), con T3 y T4 dentro del rango normal.
3. Bilirrubina ≤1,5 × LSN; ALT y AST ≤2 × LSN.
4. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min.
5. Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el TP se encuentre dentro del rango terapéutico esperado para la anticoagulación.
6. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa. Las pacientes que no están en edad fértil, los pacientes varones fértiles y las pacientes en edad fértil con riesgo de embarazo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio y durante 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Consentimiento informado escrito, firmado y fechado, que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos relevantes del estudio.
Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
Criterios de exclusión:
Diagnóstico patológico de otros tumores intestinales, como tumores del estroma gastrointestinal.
Estado de mutación RAS no determinado. Tejido tumoral analizado mediante inmunohistoquímica como dMMR, o mediante PCR o NGS como MSI-H. Las lesiones metastásicas son resecables, o el paciente desea someterse a metastectomía.
Hemorragia activa incontrolable del tumor primario o obstrucción intestinal. Contraindicaciones para la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario. Hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a sus excipientes. Otra neoplasia previa o concurrente, excepto el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma cervical in situ y el carcinoma papilar de tiroides, siempre que estén adecuadamente tratados.
Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo, entre otras, estas enfermedades o síndromes); excluyendo el hipotiroidismo mediado por autoanticuerpos tratado con dosis estables de hormona de reemplazo tiroidea, la diabetes mellitus tipo I tratada con dosis estables de insulina, el vitíligo o el asma/alergia infantil que se ha resuelto y no requiere intervención en la edad adulta.
Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo, u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico.
Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa. Infección activa por tuberculosis pulmonar, según los antecedentes o la tomografía computarizada, o antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar en el plazo de 1 año antes de la inclusión, o antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar hace más de 1 año sin un tratamiento adecuado.
Hepatitis B activa (ADN de VHB ≥2000 UI/mL o 10⁴ copias/mL) o hepatitis C (anticuerpo contra el VHC positivo con VHC-ARN por encima del límite inferior de detección del ensayo).
Disfunción cardíaca, pulmonar, renal o hepática grave. Hipertensión que no se pueda controlar adecuadamente con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg).
Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, alcoholismo o adicción a las drogas. Otros factores que puedan afectar a la seguridad del paciente o al cumplimiento del ensayo, según el criterio del investigador, como enfermedades graves que requieran tratamiento concomitante (incluidos trastornos psiquiátricos), alteraciones significativas en los parámetros de laboratorio u otros factores familiares o sociales.