YMN-A02 para el cáncer colorrectal avanzado con pMMR y metástasis hepáticas.

Criterios de inclusión:

1. Firma del formulario de consentimiento informado aprobado por el comité de ética.

2. Edad entre 18 y 70 años; estado funcional ECOG de 0-1.

3. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente con metástasis hepáticas, clasificado molecularmente como pMMR (se permite la presencia de otras metástasis distantes).

4. Pacientes que han fracasado o son intolerantes a la terapia estándar, o que se niegan a recibir la terapia estándar.

1. Para pacientes con RAS/BRAF de tipo salvaje y elegibles para terapia dirigida: la inclusión solo se permite después de la progresión de la enfermedad con un régimen estándar previo que contenga un anticuerpo monoclonal anti-EGFR o anti-VEGF.

2. Para pacientes con mutación BRAF V600E: la inclusión solo se permite después del fracaso de un régimen de quimioterapia previo que contenga un inhibidor de BRAF.

3. Para pacientes que no cumplen con las características moleculares anteriores: la inclusión solo se permite después del fracaso de al menos dos líneas previas de quimioterapia sistémica (incluido un régimen que contenga platino).

5. Al menos una metástasis hepática medible (diámetro mayor en la tomografía computarizada ≥10 mm, grosor de corte ≤5 mm).

6. Esperanza de vida ≥3 meses.

7. Función orgánica adecuada (todos los parámetros dentro de los 14 días previos a la aleatorización):

1. Hemoglobina ≥80 g/L (sin transfusión en los 14 días previos); recuento absoluto de neutrófilos >1,5 × 10⁹/L; recuento de plaquetas ≥80 × 10⁹/L.

2. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN; ALT/AST ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas); aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

3. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%.

8. Buena adherencia al tratamiento y la familia acepta cooperar con el seguimiento de la supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico con intervención dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

2. Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células escamosas cutáneo, tumor superficial de la vejiga o cualquier otra neoplasia maligna que haya sido tratada de forma curativa y que haya estado libre de recurrencia durante ≥5 años.

3. Enfermedad cardíaca mal controlada o síntomas clínicos, incluyendo, entre otros: insuficiencia cardíaca clase ≥2 de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio dentro del último año o arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiera tratamiento o intervención.

4. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

5. Infección activa, incluyendo, entre otras: tuberculosis activa, infección bacteriana o fúngica sistémica (grado ≥2 según NCI-CTCAE v5.0), infección por VIH, HBV activo (HBV DNA > LSN) o HCV activo (HCV RNA > LSN).

6. Antecedentes de abuso de sustancias que no se puedan controlar, o antecedentes de trastornos psiquiátricos.

7. Enfermedad autoinmune activa o previa (incluyendo, entre otras: uveítis, enteritis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.). Excepciones: vitíligo controlado solo con agentes tópicos; asma infantil completamente resuelta sin ninguna intervención en la edad adulta. Se excluyen los pacientes con asma que requieran broncodilatadores para la intervención médica.

8. Vacunación previa con cualquier fármaco o formulación de ARNm.

9. Participación previa en cualquier ensayo clínico que involucre formulaciones de nanopartículas lipídicas (LNP).

10. Contraindicaciones para la infusión intravenosa.

11. Antecedentes de abuso de sustancias, o cualquier condición médica, psicológica o social (por ejemplo, alcoholismo o adicción a las drogas) que, a juicio del investigador, pueda afectar al cumplimiento del estudio.

12. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocida a cualquier componente (sustancia activa o excipientes) del fármaco del estudio; antecedentes de alergia grave a fármacos, alimentos o vacunas, incluyendo, entre otras: shock anafiláctico, angioedema de la laringe, disnea anafiláctica, púrpura alérgica, púrpura trombocitopénica o reacción de Arthus.

13. Plan de concebir (ya sea la paciente o la pareja de la paciente) desde el cribado hasta 12 meses después de la última dosis.

14. Cualquier condición concurrente que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con la finalización del estudio.