Agonistas del receptor de GLP-1 más tratamiento estándar en primera línea para cáncer metastásico de páncreas, colon o hígado.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma de páncreas o adenocarcinoma colorrectal. Son aceptables pruebas previas de tejido tumoral. Consulte los "criterios adicionales para la cohorte de CHC" a continuación.
• El paciente presenta una enfermedad que no es susceptible de un tratamiento con intención curativa (por ejemplo, enfermedad oligometastásica).
• Enfermedad medible según RECIST v1.1, según lo determine el investigador.
• Los pacientes deben ser candidatos adecuados para el tratamiento de primera línea, según el estándar de atención (SOC).

• Es aceptable el tratamiento SOC según las pautas de NCCN® o el estándar institucional; sin embargo, las opciones se limitan a:

• Colorrectal: FOLFOX o FOLIFIRI +/- bevacizumab
• Páncreas: mFOLFIRINOX
• CHC: Tremelimumab/Durvalumab
• Son elegibles los pacientes que recibieron previamente quimioterapia perioperatoria con intención curativa y que presentaron recurrencia ≥ 6 meses después de la última dosis de quimioterapia.
• ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
• Disponibilidad adecuada de tejido congelado o fijado en parafina procedente del sitio primario o metastásico para el análisis genotípico (al menos 15 portaobjetos sin tinción y/o bloque tumoral).
• Valores de laboratorio hematológicos y de función orgánica adecuados, según se indica a continuación:

• Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 sin soporte con factores estimulantes de colonias;
• Plaquetas ≥ 75.000/mm3;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
• Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Para los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida, la bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL;
• ALT y AST ≤ 3,0 veces el LSN;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

• Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72);
• Femenino: Multiplicar el resultado anterior por 0,85;
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar métodos de anticoncepción de barrera aceptados médicamente (por ejemplo, preservativo masculino o femenino) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio, incluso si también se utilizan anticonceptivos orales. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar utilizar tanto un método de barrera como un segundo método anticonceptivo o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio.

Criterios de inclusión adicionales SOLO para la cohorte de CHC:

• Carcinoma hepatocelular confirmado histológica o radiológicamente (según los criterios de AASLD/EASL).
• CHC irresecable o avanzado que no es susceptible de cirugía curativa o terapia locorregional.
• Estadio B o C de la clasificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
• Clase A del índice de Child-Pugh; o clase B7 u B8 del índice de Child-Pugh, a discreción del médico tratante.
• Los pacientes con infección por VHB, caracterizada por un antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpos del núcleo del virus de la hepatitis B (anti-HBcAb) con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) detectable (≥ 10 UI/mL o por encima del límite de detección según el estándar de laboratorio local o central), deben recibir tratamiento antiviral, según la práctica institucional, para garantizar una supresión viral adecuada (ADN-VHB < 2000 UI/mL) antes de la inclusión. Los pacientes deben continuar con el tratamiento antiviral durante toda su participación en el EAP y durante 6 meses después de la última dosis de medicación del EAP. Los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos del núcleo del virus de la hepatitis B (anti-HBc) con ADN-VHB no detectable (< 10 UI/mL o por debajo del límite de detección según el estándar de laboratorio local o central) no requieren tratamiento antiviral antes de la inclusión. Se realizará un seguimiento de estos participantes en cada ciclo para controlar los niveles de ADN-VHB e iniciar el tratamiento antiviral si se detecta ADN-VHB (≥ 10 UI/mL o por encima del límite de detección según el estándar de laboratorio local o central). Los pacientes con ADN-VHB detectable deben iniciar y continuar con el tratamiento antiviral durante el tiempo que estén en el EAP y durante 6 meses después de la última dosis de medicación del EAP.

• Nota: Se requiere la prueba para los sujetos con antecedentes conocidos; de lo contrario, no es necesaria.
• Los pacientes con infección por VHC deben tener un diagnóstico confirmado de VHC, caracterizado por la presencia de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) o anticuerpos anti-VHC detectables al momento de la inclusión (el manejo de esta enfermedad se realiza según la práctica institucional local).

Criterios de exclusión:

• El paciente ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica de investigación) o agentes biológicos (por ejemplo, citocinas o anticuerpos) para enfermedad metastásica y/o irresecable.
• IMC < 25 kg/m2.
• Solo para el cáncer colorrectal: tumores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR).
• Solo para el cáncer colorrectal: tumores con mutación BRAF V600E.
• Antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides (CMT) o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2).
• Reacción de hipersensibilidad previa a semaglutida o a cualquiera de los excipientes de WEGOVY®. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluido el anafilaxia y el angioedema, con WEGOVY®.
• Caquexia.
• Pacientes en tratamiento con insulina.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente presenta una enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluye, entre otras, las siguientes afecciones:

• Trastornos cardiovasculares, que incluyen:
• Solo para los pacientes que se están considerando para bevacizumab (o biosimilar de bevacizumab):
• Hipertensión concurrente no controlada, definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg de presión sistólica o > 100 mm Hg de presión diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio;
• Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (por ejemplo, filtro de vena cava) en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:
• angina de pecho inestable;
• arritmias cardíacas clínicamente significativas;
• accidente cerebrovascular (incluido el accidente isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
• infarto de miocardio;
• Trastornos gastrointestinales, especialmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula, que incluyen:
• Fístula abdominal no resuelta, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal.
• Náuseas, vómitos o dolor abdominal no controlados.
• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio.
• Cirugía mayor realizada en las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones relevantes en curso derivadas de una cirugía previa no son elegibles.
• Mujeres que se sabe o se sospecha que están embarazadas o amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en el momento del cribado.
• Pacientes mujeres que planean quedar embarazadas durante el estudio.
• Pacientes hombres con una pareja embarazada que no estén dispuestos a abstenerse o a utilizar un preservativo durante el tratamiento.
• Pacientes hombres que no estén dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento.
• Incapacidad para cumplir con la autoadministración de inyecciones subcutáneas de agonistas del receptor GLP-1.
• El paciente tiene sensibilidad conocida a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante la administración de la dosis.
• Diagnóstico de otro cáncer en los 2 años previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los cánceres de piel superficiales o los tumores de bajo grado localizados que se consideran curados y que no se tratan con terapia sistémica.
• Es probable que el paciente no pueda completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos, según el conocimiento del paciente y del investigador.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, si se consulta, represente un riesgo para la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

Criterios de exclusión adicionales SOLO para la cohorte de CHC:

• Clase B9 del índice de Child-Pugh; o clase C del índice de Child-Pugh.
• Tratamiento con radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un campo de radiación amplio en los 28 días previos a la primera dosis de los tratamientos del EAP.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos (por ejemplo, trasplante de hígado).
• Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o necesidad de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (por ejemplo, no lactulosa, rifaximina, etc., si se utilizan para tratar la encefalopatía hepática).
• Ascitis clínicamente significativa, definida como cualquier ascitis que requiera una intervención no farmacológica (por ejemplo, paracentesis) para mantener el control sintomático, en los 2 meses previos a la primera dosis del tratamiento del EAP. Los pacientes con dosis estables de diuréticos para la ascitis durante ≥ 2 meses son elegibles.
• Pacientes con trombosis de la vena porta principal (es decir, trombosis en el tronco principal de la vena porta, con o sin flujo sanguíneo) en la imagen de referencia.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], la diverticulitis [excepto la diverticulosis], el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sarcoidosis o el síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años están excluidos, a menos que se consulte con el médico tratante y se considere que son adecuados para la participación en el EAP. Las siguientes son excepciones a este criterio:
• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Pacientes coinfectados con VHB y VHC, o coinfectados con VHB y el virus de la hepatitis D (VHD).
• Nota: Se requiere la prueba para los sujetos con antecedentes conocidos; de lo contrario, no es necesaria.
• Cáncer hepatocelular fibrolamelar conocido, cáncer hepatocelular sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y cáncer hepatocelular.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del EAP. Las siguientes son excepciones a este criterio:
• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la tomografía computarizada).
• Recepción de una vacuna atenuada viva en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento. Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Participación previa en un estudio clínico con durvalumab y/o tremelimumab, independientemente del grupo de tratamiento.
• Pacientes que han recibido anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 antes de la primera dosis del tratamiento del EAP.