Un estudio de fase 1 y 2 de VMD-102 en carcinoma hepatocelular y otros tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico, citológico o radiológico de CCH avanzado (irresecable y/o metastásico), colangiocarcinoma intrahepático masivo (MUM), carcinoma de células renales (RCC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y cáncer colorrectal (CCR) que no responde al tratamiento estándar (TE), que ha progresado tras el TE, que es intolerante al TE o para el cual el TE no se considera apropiado según el criterio del investigador.
• Estado funcional según la escala ECOG de 0 o 1.
• Presencia de al menos una lesión diana medible según los criterios RECIST v1.1 [Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos] o mRECIST [RECIST modificado] para los participantes con CCH irresecable, y ya sea (a) no haber recibido previamente tratamiento local (por ejemplo, radioterapia, embolización arterial hepática, ablación por radiofrecuencia y terapia intervencionista percutánea), o (b) si la lesión diana se encontraba dentro del campo de la terapia local, la lesión debe haber mostrado un aumento de tamaño del 25% o más tras la terapia local.
• Función orgánica adecuada, evidenciada por:

Hematología

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (unidades SI: 90 g/L) (tras transfusión, si el paciente depende de transfusiones)
• Recuento de plaquetas ≥ 60000/mm3 (60 x109/L) sin soporte (transfusión) en los 7 días previos a la prueba
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/L)
• Química
• Bilirrubina total (BT) ≤ 2,0 x el límite superior de la normalidad (LSN). (Para los participantes con síndrome de Gilbert, BT ≤ 3,0 x LSN, siempre y cuando la bilirrubina directa (BD) sea <30% de la BT)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x LSN (participantes con CCH avanzado o metástasis hepáticas)
• AST y/o ALT ≤ 3 x LSN (participantes sin enfermedad hepática o metástasis hepáticas conocida)
• Depuración de creatinina calculada o depuración de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockroft-Gault.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN

Coagulación (a menos que esté tomando un anticoagulante):

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN (excepto para los participantes que reciben anticoagulantes terapéuticos)
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el participante se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• Albúmina ≥ 2,8 g/dL.

• Para los participantes con CCH: el diagnóstico debe basarse en las Guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD), con CCH avanzado (irresecable) confirmado y clasificado mediante los criterios de clasificación del cáncer hepático del Hospital Clínico de Barcelona (BCLC). La cirrosis se clasificará mediante la puntuación de Child-Pugh, y una puntuación ≤ 6 será elegible para la Fase 1 y ≤ 7 para la Fase 2.
• Los participantes deben tener muestras de tejido tumoral archivadas o dar su consentimiento para la obtención de muestras de tejido tumoral fresco antes de la primera dosis, a menos que la biopsia no sea segura o factible según la evaluación del investigador y con la aprobación del médico responsable.
• Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción y aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz y aceptable desde el momento del consentimiento informado (o la evaluación inicial) hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco de investigación.
• Los participantes masculinos que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de un preservativo con espermicida desde la primera dosis del fármaco de investigación hasta 6 meses después de la última dosis, y abstenerse de donar esperma durante ese período. La abstinencia de relaciones sexuales heterosexuales es un método aceptable solo si el estilo de vida habitual del participante ya incluye la abstinencia.
• El participante tiene una esperanza de vida ≥ 3 meses.
• No tiene antecedentes de trasplante de hígado.
• Capacidad para tragar y absorber un medicamento de administración oral en forma de comprimido.
• Debe haber completado cualquier tratamiento de quimioterapia, anticuerpo monoclonal o inmunoterapia (por ejemplo, vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento para controlar el cáncer) al menos 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la administración del fármaco del estudio. Las excepciones a estos plazos de tratamiento previo son posibles, caso por caso, tras la discusión y el acuerdo mutuo entre el investigador y el patrocinador.
• Los efectos adversos relacionados con los tratamientos anticancerosos previos deben haber vuelto a la línea de base o resuelto a Grado 0 o 1. Algunas toxicidades de mayor grado, como la alopecia, el hipotiroidismo o la insuficiencia suprarrenal o la panhipopituitarismo inducidos por la inmunoterapia que requieren dosis estables de terapia de reemplazo hormonal o el sarpullido de la terapia previa, pueden estar permitidas con la aprobación del médico responsable.

Criterios de exclusión:

• Recibió terapia anticancerosa con radiación, inmunoterapia, un biológico, cirugía y/o embolización tumoral en las últimas 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
• Actualmente está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada durante el curso del estudio.
• El intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) ≥ 480 mseg.
• Insuficiencia cardíaca de Clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) (Sección 14.8); o presencia de enfermedad cardíaca clínicamente significativa y no controlada, según lo evalúe el investigador. Como, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca.
• Enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada que comprometa la seguridad del participante o interfiera con la evaluación del fármaco.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociales, geográficas u otras concurrentes que interfieran con la evaluación de la seguridad, limiten la capacidad del participante para seguir los procedimientos del protocolo o pongan en peligro el cumplimiento del protocolo. Los participantes con depresión mayor no controlada, trastorno bipolar o trastorno de ansiedad grave están excluidos.
• Los participantes tienen múltiples factores que afectan su medicación oral (como la incapacidad para tragar y la obstrucción o resección intestinal).
• Los participantes tienen heridas o fracturas crónicas no cicatrizadas.
• Los participantes tienen derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que aún requieren un drenaje repetido.
• Cualquier condición médica actual, que incluya alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal, que altere la absorción, distribución, metabolismo o excreción de VMD-102, incluyendo, entre otros:

• Náuseas o vómitos graves no controlados.
• Diarrea grave no controlada o diarrea activa continua que requiere medicación (por ejemplo, secuestrante de ácidos biliares, loperamida).
• Antecedentes de síndrome de intestino corto; síndrome del intestino irritable con signos/síntomas diarreicos o que requieran medicación.
• Malabsorción clínicamente diagnosticada secundaria a resección intestinal.
• Colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn activa que requieran medicación para el control.
• Procedimientos quirúrgicos del tracto gastrointestinal que afecten a la absorción del fármaco, como, entre otros, resección del intestino delgado y bypass gástrico.
• Metástasis inestables o no controladas del sistema nervioso central (SNC). Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos un ciclo antes de la primera dosis y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y estén tomando dosis estables de esteroides durante al menos un ciclo antes de la primera dosis.
• CCH fibrolamelar conocido, CCH sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CCH o CCH debido a cirrosis causada por hepatitis asociada a enfermedades autoinmunes.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con carga detectable del virus de la hepatitis B (VHB) > 100 UI/mL. Los participantes que estén recibiendo terapia activa contra el VHB con cargas virales < 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante la intervención del estudio y al menos 12 semanas después de que finalice el estudio. Los participantes no pueden estar coinfectados activamente con el virus de la hepatitis C (VHC; VHC RNA detectable) o el virus de la hepatitis delta (VHD; VHD RNA detectable).
• HBsAg positivo, con o sin VHB DNA detectable, si hay evidencia en la historia clínica de una etapa avanzada de cirrosis (Child-Pugh B) o antecedentes de enfermedad hepática crónica descompensada.
• Anticuerpo contra el VHC (HCVAb) positivo y carga viral del VHC (VHC RNA) detectable. Se permite que los participantes con HCVAb positivo y VHC RNA indetectable debido al tratamiento (AAD o interferón) hayan completado su tratamiento al menos 12 semanas antes de comenzar la intervención del estudio y que el VHC RNA esté documentado por debajo del límite de cuantificación.
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejidos/órganos (incluidos trasplante de médula ósea, células madre, hígado o riñón), excepto aquellos que no requieran terapia inmunosupresora (por ejemplo, trasplante de córnea o cabello).
• Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) o cualquier vacuna atenuada viva en los 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
• Participantes con abuso activo de alcohol y/o sustancias, el fosfatidiletanol (Peth) debe ser < 50 ng/mL).
• Malignidad secundaria concurrente distinta de la que se está tratando en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las malignidades tratadas de forma curativa y que no han recurrido en los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio o los tumores tratados con intención curativa que tienen tasas de curación esperadas > 90%, como, entre otros, el carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas de la piel y el carcinoma in situ completamente resecado.
• Los participantes tienen derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que aún requieren un drenaje repetido. Puede ser posible, caso por caso, por ejemplo, si solo se realiza una paracentesis al mes y se coloca un drenaje para que el participante pueda drenarlo, tras la discusión y el acuerdo mutuo entre el investigador y el patrocinador.
• Los participantes tienen heridas o fracturas crónicas no cicatrizadas.
• Los participantes que estén recibiendo inhibidores conocidos potentes del transportador de eflujo de la P-glucoproteína (P-gp) que no se puedan suspender 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el curso del estudio de Fase 1.
• Conocida hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia al fármaco del estudio o a los excipientes.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador o del médico responsable, pueda aumentar el riesgo para el participante, interferir con la participación en el estudio o afectar a la correcta interpretación de los resultados y los objetivos del estudio. Estas condiciones pueden incluir, entre otras, infecciones activas, diabetes no controlada, enfermedad psiquiátrica, situaciones sociales y terapias concomitantes.