Un estudio de fase II de pirfenidona más un inhibidor de PD-1, con o sin radioterapia hipofraccionada, para el cáncer colorrectal refractario pMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Se debe proporcionar el consentimiento informado por escrito y el paciente debe ser capaz de cumplir con el calendario de visitas y los procedimientos descritos en el protocolo.

2. Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, independientemente del género.

3. Cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico pMMR/MSS, confirmado histológica o citológicamente, que no sea susceptible de resección quirúrgica.

4. Los pacientes deben haber presentado progresión con la terapia estándar, ser inadecuados para la terapia estándar debido a toxicidad intolerable, no tener terapia estándar disponible o haber rechazado la terapia estándar.

5. Los análisis de hematología basales\* (dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio) deben cumplir los siguientes criterios: Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión o soporte con eritropoyetina dentro de los 7 días previos a la extracción de sangre).

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (sin soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 7 días previos a la extracción de sangre). Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L (sin soporte con transfusión dentro de los 7 días previos a la extracción de sangre). Recuento de eosinófilos ≤ 1,5 × LSN.

6. A lo largo del protocolo, se define "basal" como la última observación disponible antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes no deben haber recibido ningún producto sanguíneo o soporte con factores de crecimiento hematopoyéticos dentro de los 7 días previos a la extracción de la muestra de sangre.

7. Los análisis bioquímicos séricos basales (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) deben cumplir los siguientes criterios: Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (si la bilirrubina total es >1,5 × LSN, la bilirrubina directa debe ser ≤ LSN para la inclusión). Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN.

Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado (ACr) ≥ 45 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault y el peso corporal real). Albúmina ≥ 30 g/L.

8. Los análisis de coagulación basales (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) deben cumplir los siguientes criterios: Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN (o ≤ 3 × LSN si se encuentra en una dosis estable de terapia anticoagulante). Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤ 1,5 × LSN (o ≤ 3 × LSN si se encuentra en una dosis estable de terapia anticoagulante).

9. El análisis de orina basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) debe cumplir el siguiente criterio: Proteínas en orina (PROT) < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1 g.

10. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.

11. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.

12. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

13. Los pacientes varones con parejas con potencial reproductivo y las pacientes mujeres con potencial de fertilidad deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses más.

Criterios de exclusión:

1. Todos los pacientes con cáncer colorrectal deben tener confirmado el estado MSS/pMMR; los pacientes con MSI-H/dMMR están excluidos.

2. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio, incluidos los inhibidores de PD-1 y el pirfenidono.

3. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

4. Antecedentes conocidos o presencia de trastorno convulsivo activo, metástasis activas del sistema nervioso central, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeningea. Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeningeas de reciente aparición están excluidos.

5. Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares significativas con importancia clínica.

6. Antecedentes de predisposición alérgica, asma o dermatitis atópica.

7. Pacientes con derrame pleural masivo o ascitis masiva.

8. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo no se considera tratamiento sistémico.

9. Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénicos o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.

10. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes.

11. Antecedentes de toxicidad significativa relacionada con la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios o tratamiento con pirfenidono que condujo a la interrupción permanente del fármaco.

12. Presencia de toxicidades no resueltas > Grado 1 (excepto por la alopecia persistente de Grado 2, la neuropatía periférica, la disminución de la hemoglobina o la hipomagnesemia) de cualquier terapia antitumoral previa.

13. Hemorragia activa no controlada, tendencia conocida a la hemorragia, heridas no cicatrizantes graves, úlceras, fracturas o afecciones como várices esofágicas/gástricas que requieran una intervención inmediata, o hipertensión portal con alto riesgo de hemorragia según el criterio del investigador.

14. Antecedentes de obstrucción intestinal (excepto si se curó quirúrgicamente o se resolvió por completo) o riesgo de perforación gastrointestinal dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio.

15. Trastornos gastrointestinales significativos actuales o recientes (dentro de los 6 meses), que incluyen:

1. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa,

2. Úlcera péptica activa,

3. Diarrea ≥ Grado 2 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.

16. Enfermedades gastrointestinales o cirugías previas que puedan afectar la absorción del pirfenidono oral; dolor tumoral no controlado o hipercalcemia sintomática.

17. Estado positivo conocido del VIH, hepatitis B activa, hepatitis C, tuberculosis o antecedentes de tales infecciones. Las excepciones incluyen:

• Pacientes positivos para HBsAg o HBcAb con ADN-HBV ≤ 2,5 × 10³ copias/mL o ≤ 500 UI/mL o por debajo del límite de detección.
• Pacientes con serología positiva para VHC pero con ARN-VHC no detectable.
• Pacientes que han recibido tratamiento para VHC con carga viral no detectable.

18. Infección grave/activa/no controlada, infección que requiera antibióticos intravenosos o fiebre inexplicable (>38 °C) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.

19. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la primera dosis, con excepciones para el carcinoma basocelular, el carcinoma de células escamosas, el carcinoma in situ o el cáncer de próstata/tiroides localizado tratados adecuadamente con intención curativa.

20. Tratamientos prohibidos antes de la inclusión:

• Quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del estudio, con toxicidad retardada no resuelta.
• Terapia con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.
• Participación en cualquier ensayo clínico interventional que involucre dispositivos médicos u otras terapias dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
• Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
• Vacunas vivas para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.
• Inmunosupresión o terapia con esteroides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
• Control inestable de la anticoagulación, eventos trombóticos, embolia pulmonar o hemorragia clínicamente significativa dentro de los 6 meses.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.

21. Cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio, antecedentes de abuso de sustancias o situación actual que pueda comprometer la seguridad del paciente, interferir con el consentimiento informado, afectar el cumplimiento o confundir la evaluación de seguridad del fármaco del estudio según el criterio del investigador.

22. Pacientes que el investigador considere inadecuados para la participación en el ensayo clínico.