THE-0504 en pacientes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

Los pacientes serán incluidos en el estudio si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. consentimiento informado por escrito obtenido;

2. pacientes adultos de ambos sexos (≥ 18 años);

3. diagnóstico de tumor sólido. Preferiblemente, aunque no de forma excluyente, los tipos de tumores son los siguientes: cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), carcinoma colorrectal (CRC), adenocarcinoma de páncreas (PaAdCa), cáncer gástrico (CG) y cáncer de mama triple negativo (TNBrCa);

4. enfermedad metastásica medible o tumores localmente avanzados irresecables;

5. haber agotado todas las opciones de tratamiento aprobadas por la EMA;

6. estado funcional ECOG clasificado como 0 o 1;

7. pacientes capaces de comprender la naturaleza y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos secundarios, capaces de cooperar con el investigador y de cumplir con los requisitos de todo el ensayo (capacidad para asistir a todas las visitas programadas del ensayo según los plazos establecidos), según el criterio del investigador;

8. función hepática adecuada, según se evalúe mediante las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (o ≤ 3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht documentado, o para pacientes con hiperbilirrubinemia considerada como consecuencia de metástasis hepáticas).
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN si se debe a afectación hepática por el tumor);

9. función renal adecuada, según se evalúe mediante la siguiente prueba de laboratorio que se realizará dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min por 1,73 m2 según la fórmula CKD-EPI.

10. función adecuada de la médula ósea, definida como:

• Hgb ≥ 9 g/dL
• Conteo absoluto de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Conteo de plaquetas (PLT) ≥ 100,0 x 109/L

11. Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones que tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deberán utilizar obligatoriamente un método anticonceptivo adecuado, según la definición de la Nota 3 de la Guía ICH M3, durante toda la duración del ensayo y durante un mínimo de 12 meses después de la última administración del IMP.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no serán incluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. mujeres embarazadas (según lo determine una prueba de embarazo en sangre en la visita de selección) o en período de lactancia;

2. pacientes varones que deseen tener hijos durante el ensayo o en los 12 meses posteriores al final de la administración del IMP;

3. otra neoplasia maligna en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa;

4. presentar cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥ 2 del tratamiento antineoplásico previo, excepto la alopecia y la pigmentación de la piel. Se puede permitir la inclusión de pacientes con toxicidades crónicas, pero estables, de grado 2, después de un acuerdo entre el investigador y el patrocinador;

5. estado funcional ECOG > 2;

6. no haber tolerado previamente los tratamientos con inhibidores de Top1;

7. enfermedad metastásica activa conocida en el SNC (los pacientes con metástasis en el SNC que hayan sido tratados con radioterapia y que estén estables durante al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio podrían considerarse elegibles);

8. enfermedad concurrente grave;

9. Hgb < 9 g/dL;

10. Anemia dependiente de transfusiones con dependencia de transfusiones de ≥ 3 meses;

11. Trastornos clínicamente significativos del metabolismo del hierro (por ejemplo, anemia falciforme) o uso de tratamientos con quelantes del hierro;

12. Sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria y similares;

13. Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C);

14. Intervalo QTc prolongado;

15. Esclerosis múltiple (EM) u otra enfermedad desmielinizante, síndrome de Eaton-Lambert, antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico en los últimos 6 meses, o enfermedad hepática alcohólica;

16. Heridas que no cicatrizan, excepto las lesiones ulcerosas causadas por la neoplasia subyacente;

17. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a terapias basadas en proteínas previas;

18. Actualmente en tratamiento con anticoagulantes con warfarina;

19. Antecedentes conocidos de infección por VIH, a menos que se cumplan todos los siguientes requisitos:

• Recibir un régimen de terapia antirretroviral combinada aprobado, estable y eficaz durante ≥ 3 meses antes de la primera intervención del estudio planificada;
• Conteo de células T CD4 > 350 células/μL
• Nadir de células T CD4 (conteo histórico más bajo) > 350 células/μL, y • carga viral confirmada como < 50 copias/mL.

20. Infección por VHB, a menos que se esté recibiendo una terapia antiviral estable durante > 4 semanas antes de la primera dosis del estudio planificada y la carga viral se confirme como indetectable; e infección por VHC, a menos que el participante haya recibido un tratamiento curativo y la carga viral se haya confirmado como indetectable;

21. Enfermedad autoinmune conocida, diabetes no controlada, vitíligo o enfermedad tiroidea estable;

22. Pacientes en tratamiento crónico (más de 10 días) con corticosteroides sistémicos de alta dosis (≥ 4 mg de dexametasona o equivalente), que no se puedan reducir o suspender;

23. Otras afecciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, puedan interferir con la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento;

24. Antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol;

25. Pacientes que, en opinión del investigador, no son aptos para participar por cualquier otra razón (por ejemplo, consecuencias de procedimientos médicos y/o quirúrgicos previos u otras razones médicas o éticas);

26. Planificación de reubicación durante el estudio, lo que imposibilitaría la asistencia a las visitas y seguimientos programados;

27. Participación concomitante en otros ensayos clínicos o participación en la evaluación de fármacos/productos de investigación hasta 4 semanas antes de este ensayo (en cualquier caso, el procedimiento de inclusión solo debe comenzar después de la eliminación completa de los fármacos/productos que se están investigando); o participación previa en el mismo ensayo o planificación de recibir otros productos de investigación durante el estudio.