QL1706 en combinación con la terapia estándar para la terapia de conversión de metástasis hepáticas sincrónicas procedentes del cáncer de colon: un estudio exploratorio, multicéntrico y de un solo brazo.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de entre 18 y 70 años, hombres o mujeres.
• Puntuación en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Adenocarcinoma de colon confirmado histológica o citológicamente, con metástasis hepáticas únicas verificadas patológicamente o radiográficamente.
• Microsatélites estables (MSS) / reparación de errores de apareamiento (pMMR) competente, confirmado por inmunohistoquímica (IHC) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
• Sin terapia antitumoral local o sistémica previa para metástasis hepáticas de cáncer de colon, incluyendo, entre otras, terapia dirigida, inmunoterapia, quimioterapia sistémica o infusión intraarterial hepática, radioterapia y cirugía.
• Criterios de inclusión para metástasis hepáticas: ① Más de 5 lesiones metastásicas hepáticas, con al menos una lesión que mida menos de 3 cm de diámetro; ② Clase A de Child-Pugh; ③ Volumen del hígado remanente futuro (FLR) / Volumen hepático estándar (SLV) > 30% para pacientes sin cirrosis hepática, o > 40% para pacientes con cirrosis hepática; ④ Excluir lesiones que involucren sitios quirúrgicos complicados, como la reconstrucción del tracto biliar, la reconstrucción vascular, la invasión del hilio hepático, la vena porta o la vena cava inferior.
• Al menos una lesión radiográficamente medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1).
• Se espera una supervivencia de al menos 12 semanas.
• Los resultados de las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (No se administrarán productos sanguíneos, factores de crecimiento hematopoyéticos, albúmina u otros medicamentos correctivos que el investigador considere necesarios dentro de los 14 días previos a la prueba):

1. Bioquímica: Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior de la normalidad (LSN), o ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas; Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, o ≤ 2 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas; Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

2. Hematología: Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL; No se realizó transfusión de glóbulos rojos dentro de 1 semana (incluido el día de la prueba) antes de la prueba de Hb basal; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; No se realizó transfusión de plaquetas dentro de 1 semana (incluido el día de la prueba) antes de la prueba de plaquetas basal.

3. Función de coagulación: Relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Para los sujetos que reciben anticoagulación profiláctica sin sangrado activo (sin sangrado en los últimos 14 días), RNI ≤ 2 × LSN y TTPa dentro del rango normal.

4. Análisis de orina: Proteínas en orina ≤ 30 mg/dL (1+) mediante tira reactiva o análisis de orina de rutina. Si la proteína en orina ≥ 2+, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser inferior a 1 g/24 h.

• No existen contraindicaciones para la radioterapia, la quimioterapia o la inmunoterapia.
• Para las mujeres en edad fértil: la prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión. Deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante 5 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres con parejas en edad fértil también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis. Se excluyen las mujeres lactantes.
• Los sujetos deben estar completamente informados sobre el estudio antes de la inclusión, firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado y estar dispuestos y capacitados para cumplir con todas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tipos patológicos no adenocarcinomatos confirmados mediante histopatología o citopatología, incluidos el carcinoma de células escamosas, el carcinoma indiferenciado, el carcinoma neuroendocrino, etc. Para los tipos patológicos mixtos, la elegibilidad se determina por el componente predominante; los pacientes son elegibles solo si un patólogo confirma que el componente adenocarcinoma representa más del 70%. Se excluyen los pacientes con tumores primarios apendiculares.
• Presencia de metástasis distantes en sitios distintos del hígado.
• Tratamiento sistémico previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 u otros agentes inmunoterapéuticos, o el régimen CAPOX. Radioterapia previa para metástasis hepáticas, o exposición previa a la radiación del tejido hepático normal adyacente al campo de irradiación planificado.
• Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años previos a la inclusión, excepto el carcinoma in situ curado del cuello uterino, el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado tratado de forma radical y el carcinoma ductal in situ tratado de forma radical.
• Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (con inmunomoduladores, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos 2 años. Se permiten las terapias de reemplazo, como la tiroxina, la insulina o los corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia adrenal o pituitaria, y no se consideran un tratamiento inmunosupresor sistémico.
• Inmunodeficiencia, o administración de corticosteroides sistémicos a largo plazo (equivalente de prednisona > 10 mg por día) u otros inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la inclusión o que se prevé que se administren durante el tratamiento del estudio.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis moderada a grave no controlados.
• Complicaciones relacionadas con el tumor, como sangrado, perforación o infección intraabdominal, dentro de los 3 meses previos a la inclusión.
• Síntomas de sangrado clínicamente significativos o alto riesgo de sangrado dentro de los 3 meses previos a la inclusión, incluido sangrado gastrointestinal, várices esofagogástricas, úlcera gástrica sangrante, hematoquecia, hematemesis o hemoptisis. Presencia de trastornos gastrointestinales, incluido úlcera péptica activa, colitis ulcerosa, perforación gastrointestinal, fístula gastrointestinal no cicatrizada, síndrome de malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal no controlada.
• Eventos trombóticos o tromboembólicos, incluido accidente cerebrovascular, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonía idiopática o enfermedad pulmonar intersticial; o evidencia de neumonía activa detectada en la tomografía computarizada de tórax con contraste.
• Cualquier anomalía clínica o de laboratorio significativa que, según el criterio del investigador, comprometa la evaluación de la seguridad, incluida una infección activa no controlada, diabetes mal controlada, hipertensión que no responde a la terapia con un solo fármaco, neuropatía periférica de grado ≥ 2, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) de clase ≥ II, infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la inclusión, arritmia inestable, angina inestable, enfermedad renal crónica y disfunción tiroidea.
• Cirugía mayor realizada dentro de los 28 días previos a la inclusión sin una recuperación postoperatoria completa.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico oral o intravenoso dentro de los 2 semanas previos a la inclusión (excluyendo la hepatitis viral y la medicación profiláctica).
• Pacientes con tuberculosis activa o aquellos que recibieron terapia antituberculosa dentro del año previo a la inclusión.
• Para los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb), el ADN-HBV debe ser inferior a 500 UI/mL. Los pacientes con hepatitis B activa deben haber recibido terapia antiviral durante al menos 14 días antes de la inclusión (p. ej., entecavir o tenofovir según las pautas locales) y aceptar continuar con un tratamiento antiviral eficaz durante todo el estudio. Para los pacientes positivos para el anticuerpo del VHC, se requiere la prueba de ARN del VHC; aquellos con ARN del VHC > 1000 copias/mL serán excluidos.
• Anticuerpo positivo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Administración de cualquier vacuna viva (p. ej., vacuna contra la gripe, vacuna contra la varicela) dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo.
• Alergia conocida a cualquier fármaco del estudio o a sus excipientes.
• Antecedentes de trastornos electrolíticos séricos no corregidos (p. ej., hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia).
• Participación en otros estudios clínicos interventionales dentro de los 28 días previos a la inclusión.
• Presencia de enfermedades subyacentes clínicamente significativas u otras afecciones que, según el criterio del investigador, interfieran con la administración del fármaco del estudio o el cumplimiento del protocolo.