Nelmastobart en combinación con Tas-102 y bevacizumab en el cáncer colorrectal recurrente/metastásico.

Criterios de inclusión:

• Los participantes que participen en el estudio deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión.

1. Adultos ≥18 años y de cualquier género al firmar el formulario de consentimiento informado.

2. Participantes con cáncer colorrectal metastásico/recurrente confirmado por histopatología/citología que no han respondido o no pueden recibir la terapia antitumoral estándar basada en oxaliplatino e irinotecán. Los participantes que se someten a una cirugía curativa para el cáncer colorrectal y reciben terapia antitumoral adyuvante se considerarán que han recibido su primera terapia antitumoral paliativa si su enfermedad recurre durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento antitumoral adyuvante.

3. Según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, debe haber al menos una lesión medible o evaluable presente.

4. Participantes con un estado funcional ECOG de 0-1.

5. Participantes con una función adecuada de la médula ósea y de los órganos corporales.

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2,0 x 109/L

2. Recuento de hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L

4. Creatinina sérica ≤ LSN x 1,5 o aclaramiento de creatinina sérica > 30 ml/min

5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (los participantes con obstrucción biliar pueden ser incluidos si cumplen el criterio después de un drenaje biliar adecuado).

6. AST y ALT ≤ 3 x LSN en ausencia de metástasis hepática;

7. o AST y ALT ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepática.

8. Confirmar que los participantes tienen una función cardíaca adecuada en la visita de cribado, con un QTc calculado utilizando la fórmula de Fredericia ≤ 480 mseg (aquellos con QTc > 480 mseg pueden ser incluidos si la media de 3 mediciones consecutivas de QTc es < 480 mseg).

9. Un resultado negativo en la prueba de β-HCG sérica dentro de los 14 días previos a la administración de IP en mujeres en edad fértil.

10. Los participantes deben estar de acuerdo y ser capaces de utilizar durante el estudio métodos anticonceptivos fiables desde el punto de vista médico, de la siguiente manera:

Para ser elegibles para la inclusión, las mujeres en edad fértil (todas las mujeres que pueden tener un embarazo fisiológico durante el tratamiento con IP y durante 6 meses después del final del tratamiento con IP, a menos que utilicen métodos anticonceptivos adecuados) deben utilizar los siguientes métodos anticonceptivos.

1. Los participantes deben abstenerse de cualquier tipo de relación sexual, y se recomienda la abstinencia persistente en la vida diaria. La abstinencia periódica (por ejemplo, método del ritmo, método del moco cervical, método de la temperatura basal, etc.) y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Procedimientos de esterilización femenina: ooforectomía bilateral con o sin histerectomía; ligadura de trompas realizada dentro de las 6 semanas previas a la inclusión en este estudio. Si se confirma que la participante tiene capacidad de reproducción basándose en la evaluación del nivel hormonal, solo se permitirá la ooforectomía bilateral.

3. Pareja vasectomizada (al menos 6 meses antes del cribado). Para las mujeres que participan en el estudio, la pareja vasectomizada debe ser la única pareja durante su participación en este estudio.

4. Los hombres deben usar preservativos durante las relaciones sexuales durante y después del tratamiento con IP (durante 6 meses después de la última dosis de IP).

11. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

12. Participantes que consienten en la toma de muestras de tejido tumoral o en la recogida de muestras de tejido tumoral obtenidas en los 2 años previos a la visita de cribado.

13. Participantes que, tras haber sido informados completamente sobre el estudio, deciden voluntariamente participar en el estudio, proporcionan un consentimiento informado por escrito y aceptan cumplir con los procedimientos del estudio durante el mismo.

Criterios de exclusión:

• Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos del estudio.

1. Participantes que tengan hipersensibilidad al principio activo de IP o a cualquiera de sus componentes (excipientes).

2. Participantes que hayan recibido quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días previos a la aleatorización; tratamiento con IP en otro ensayo clínico con un intervalo de ≤ 2 semanas desde la última dosis de ese IP o ≤ 5 veces la vida media de ese IP; o tratamiento con terapia con anticuerpos monoclonales en las últimas 4 semanas.

3. Infección grave no controlada.

4. Confirmación de enfermedad progresiva durante el tratamiento con trifluridina/tipiracil para cuidados paliativos o confirmación de recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al final de dicho tratamiento.

5. Participantes que requieran esteroides en dosis altas (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores. Sin embargo, estos participantes pueden ser incluidos en los siguientes casos.

1. Se permitirá el uso a corto plazo (< 7 días) de corticosteroides sistémicos que se consideren un tratamiento estándar.

2. Se permitirá a los participantes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides.

3. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera un tipo de tratamiento sistémico y se permitirá.

6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

7. Participantes con antecedentes de enfermedad autoinmune que requieran tratamiento sistémico (es decir, uso de terapia modificadora de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la visita de cribado (sin embargo, se permitirá la inclusión de sujetos con vitíligo, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo tratado de forma estable con terapia de reemplazo hormonal, síndrome de Sjögren o asma/atopia pediátrica resuelta).

8. Participantes con lesiones activas del sistema nervioso central (lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Con la excepción de los pacientes con metástasis meníngeas, se puede incluir a los individuos que hayan recibido radioterapia o tratamiento quirúrgico si existe evidencia de que la condición del paciente se mantiene sin terapia con esteroides y de que la enfermedad de la lesión cerebral no ha progresado durante ≥ 4 semanas.

9. Participantes con antecedentes documentados de eventos cerebrovasculares (accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio), angina de pecho inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos compatibles con la clase IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) dentro de los 6 meses previos a la visita de cribado.

10. Participantes con encefalopatía hipertensiva o hipertensión que no esté adecuadamente controlada con antihipertensivos.

11. Participantes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonía idiopática; o con neumonía activa según las radiografías de tórax de cribado.

12. Participantes que hayan recibido trasplantes de células madre alogénicas o de órganos sólidos.

13. Participantes que hayan recibido vacunas atenuadas vivas dentro de los 30 días previos a la visita de cribado. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, sarampión, paperas, rubéola, varicela/(herpes) zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas de virus inactivados y se permitirán. Sin embargo, las vacunas antigripales intranasales son vacunas atenuadas vivas y no se permitirán.

14. Participantes con antecedentes de otros cánceres primarios. Sin embargo, se permitirá la inclusión en los siguientes cánceres.

1. Cáncer de piel (carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas) que no sea melanoma, cáncer cervical superficial o cáncer de vejiga en estadio I, cáncer de tiroides completamente resecado que no haya hecho metástasis y para el cual se haya completado todo el tratamiento (las cicatrices deben haber sido tratadas adecuadamente antes de la inclusión en el estudio).

2. Tumor sólido tratado sin evidencia de enfermedad recurrente al menos 36 meses antes del cribado.

15. Efectos secundarios de la terapia antitumoral previa que no se hayan resuelto hasta el grado ≤ 1 (con la excepción de la alopecia).

16. Participantes que hayan recibido radioterapia en una lesión extensa que involucre ≥ 30 % de la médula ósea dentro de las 4 semanas previas a la visita de cribado o radioterapia de campo limitado para cuidados paliativos dentro de las 2 semanas.

17. Participantes que hayan sido sometidos a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la visita de cribado o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía.

18. Participantes que no puedan tomar medicamentos por vía oral o que tengan antecedentes o hallazgos patológicos de cirugía gastrointestinal mayor que puedan afectar la absorción de IP.

19. Participantes que presenten evidencia de infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, se permitirá la inclusión en los siguientes casos.

20. Los participantes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo pueden ser incluidos si el ADN del VHB es negativo según una prueba local.

1. Los participantes con anticuerpo central de la hepatitis B (IgG anti-HBc) positivo y antecedentes de infección por VHB pueden ser incluidos si el ADN del VHB es negativo.

2. Los participantes con anticuerpo anti-VHC positivo pueden ser incluidos si el ARN del VHC es negativo.

3. Participantes con problemas hereditarios como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

21. Participantes con trastornos médicos, psiquiátricos o cognitivos o con capacidad limitada para comprender la información, proporcionar consentimiento informado, cumplir con los procedimientos del protocolo o completar el estudio.

22. Aquellos que el investigador considere que no son adecuados para participar en este ensayo clínico.