Un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase II que evalúa una pauta de radioterapia de corta duración seguida de un inhibidor de PD-1 y quimioterapia con FOLFOX en secuencia, frente a una quimiorradioterapia de larga duración para el adenocarcinoma rectal inferior avanzado localmente de alto riesgo y con pMMR/MSS (STAR T).

Criterios de inclusión:

1. Antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo del estudio, más allá de la atención clínica de rutina, se debe obtener un formulario de consentimiento informado firmado y fechado del sujeto de forma voluntaria, de acuerdo con los requisitos reglamentarios y las directrices institucionales.

2. Edad entre 18 y 75 años.

3. Adenocarcinoma rectal pMMR/MSS confirmado histológica o citológicamente.

4. El borde inferior del tumor rectal se encuentra por debajo de la reflexión peritoneal.

5. Enfermedad localmente avanzada con factores de alto riesgo, que cumpla al menos uno de los siguientes: cT4 / cN2 / EMVI+ / MRF+ / ganglio linfático lateral positivo.

6. No debe haber evidencia clara de metástasis a distancia antes del tratamiento.

7. No debe haber recibido terapia antitumoral previa (radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia).

8. Estado funcional ECOG de 0-1 (Apéndice 1).

9. Los recuentos sanguíneos periféricos y la función hepática y renal deben estar dentro de los siguientes rangos (evaluados dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento):

• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 × 10⁹/L o recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;

• Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L; ③ Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L; ④ Transaminasas hepáticas (AST/ALT) < 3,0 × el límite superior de la normalidad (ULN); ⑤ Bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × ULN; ⑥ Creatinina (CREAT) < 1,5 × ULN.

10. No debe tener antecedentes de otras neoplasias malignas concurrentes; no debe estar embarazada ni en período de lactancia; se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de alergia grave a fármacos (incluida la alergia a agentes de platino, 5-FU y antagonistas del receptor 5-HT3).

2. Pacientes que hayan participado o estén participando actualmente en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.

3. Antecedentes de tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otra terapia dirigida específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.

4. Alteraciones electrolíticas graves.

5. Presencia de enfermedades gastrointestinales como úlcera gástrica o duodenal activa, colitis ulcerosa o tumor no extirpado con sangrado activo; u otras afecciones que puedan causar sangrado o perforación gastrointestinal; o perforación gastrointestinal no cicatrizada después del tratamiento quirúrgico.

6. Antecedentes de trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los últimos 6 meses; evidencia de tendencia al sangrado o antecedentes hemorrágicos en los últimos 2 meses; actualmente en tratamiento con terapia anticoagulante de alta dosis.

7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva antes de la primera dosis; o participantes y sus parejas que no estén dispuestas a practicar una anticoncepción estricta durante el período del estudio.

8. Presencia de otras neoplasias malignas concurrentes o previas activas (excepto por las neoplasias malignas que hayan sido tratadas de forma curativa y no hayan presentado recurrencia durante más de 3 años, o carcinoma in situ que pueda ser curado con un tratamiento adecuado).

9. Alteraciones graves en el electrocardiograma, o enfermedad arterial coronaria activa, angina grave/inestable, angina de reciente diagnóstico o infarto de miocardio en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, o insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la NYHA.

10. Pacientes con infección activa (infección que cause fiebre > 38 °C).

11. Pacientes con hipercalcemia, hipertensión o diabetes mellitus mal controladas.

12. Pacientes con enfermedad pulmonar grave (neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, enfisema grave, etc.).

13. Pacientes con trastornos mentales que afecten al tratamiento clínico o con antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central.

14. Pacientes con complicaciones graves (obstrucción intestinal, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos cerebrovasculares, etc.).

15. Presencia de cualquier toxicidad no resuelta de grado 2 o superior de la escala CTCAE resultante de una terapia previa (excepto anemia, alopecia y pigmentación de la piel).

16. Cualquier condición médica que sea inestable o que pueda afectar la seguridad del paciente y el cumplimiento del estudio.

17. Pacientes que, a juicio del investigador, no sean aptos para participar en este ensayo clínico.